Иададемстат в комбинации с азацитидином и венетоклаксом при лечении впервые диагностированного острого миелолейкоза

Критерии включения:

• Пациенты в возрасте не менее 18 лет будут рассматриваться для включения без предвзятости в отношении гендерной идентичности, расы или этнической принадлежности.
• Способность понимать исследовательский характер исследования и предоставить письменное информированное согласие.

• Пациенты с ранее не леченным, морфологически подтвержденным ОМЛ на основании определений Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 года, которые не имеют права на стандартную индукционную интенсивную химиотерапию (SOC), а также соответствуют следующим критериям:

  • Документированный ОМЛ промежуточного или неблагоприятного риска на основе критериев Европейской сети по борьбе с лейкемией (ELN) 2022.
  • Примечание. Будут рассматриваться случаи перекрытия ОМЛ/миелодиспластического синдрома (МДС) с 10-19% бластами костного мозга (КМ) или периферической крови (ПБ).
  • Примечание. Случаи острого промиелоцитарного лейкоза (ПМЛ) и ОМЛ со слиянием BCR::ABL1 будут исключены.
• Показатели Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2 (пациенты в возрасте ≥ 75 лет на момент согласия)

• Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (пациенты в возрасте ≥ 75 лет на момент согласия)

  • Высокие значения общего билирубина могут потребовать непрямого и прямого тестирования билирубина. Лица с известным синдромом Жильбера могут быть рассмотрены для включения в программу, несмотря на высокий непрямой (и общий) билирубин.
• Клиренс креатинина (CrCl) ≥ 60 мл/мин (оценивается с использованием формулы Кокрофта-Голта или измеряется путем сбора мочи за 24 часа) (пациенты в возрасте ≥ 75 лет на момент согласия)

• Пациенты в возрасте от ≥ 18 до 74 лет (принимается статус ECOG [PS] ≤ 3) при согласии должны соответствовать ≥ 1 из следующих критериев, определяющих сопутствующее заболевание:

  • ECOG PS 2 или 3 (Примечание: пациенты в возрасте от ≥ 18 до 74 лет с PS 0–1 должны соответствовать критериям одного из следующих сопутствующих заболеваний.)
  • Кардиологический анамнез: застойная сердечная недостаточность (ЗСН), требующая лечения, или фракция выброса < 50% или хроническая стабильная стенокардия.
  • Диффузная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) ≤ 65% или объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) ≤ 65%
  • CrCl от ≥ 30 мл/мин до < 45 мл/мин

  • Умеренная печеночная недостаточность с общим билирубином от > 1,5 до ≤ 3,0 × ВГН;

    • Высокие значения общего билирубина могут потребовать непрямого и прямого тестирования билирубина. Лица с известным синдромом Жильбера могут быть рассмотрены для включения в программу, несмотря на высокий непрямой (и общий) билирубин.
  • Другие сопутствующие заболевания, которые врач считает несовместимыми с интенсивной химиотерапией (ИК). В этих случаях сопутствующее заболевание должно быть рассмотрено и одобрено главным исследователем (ИП) до включения в исследование.
• Возможность глотать пероральные препараты
• Отсутствие постоянной антикоагулянтной или антиагрегантной терапии в течение 14 дней после начала лечения IADA (т. е. цикл 0, день 1 [C0D1])
• Отсутствие в анамнезе тяжелых нарушений свертываемости крови, таких как гемофилия А, гемофилия В, болезнь фон Виллебранда, или спонтанных кровотечений в анамнезе, требующих переливания крови или другого медицинского вмешательства.
• Отсутствие в анамнезе инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 180 дней после начала лечения IADA.
• Отсутствие серьезных кровотечений по определению Международного общества тромбозов и гемостаза (ISTH) в течение 12 недель после начала лечения IADA.

• Нескорректированное международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) < 1,5 x ВГН.

  • Если МНО или АЧТВ > 1,5 x ВГН были скорректированы (до включения в исследование), то в анамнезе должно отсутствовать синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром).

• Лейкоциты (лейкоциты) < 20 x 10^9/л до начала исследования. Циторедукция до начала исследуемого лечения разрешена при

  • Гидроксимочевина в течение 14 дней и не позднее, чем за 24 часа до начала IADA; или
  • Лейкаферез в течение 14 дней до начала IADA

• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) ≤ 2,0 x институциональная ВГН

  • Снижение функции печени может быть рассмотрено, если лечащий врач и главный исследователь (PI) определят, что нарушения ферментов печени связаны с лейкемической инфильтрацией.

• Желающий и способный

  • Во время лечения соблюдать учебный график занятий и ограничения образа жизни;
  • Предоставить образцы аспирата костного мозга (КМ) и толстой биопсии; и
  • Примите поддерживающую и профилактическую помощь при гематологической токсичности, инфекции и непосредственных последствиях, включая переливание крови.
• Отрицательный тест на беременность в течение 72 часов после начала IAD для лиц детородного возраста (PCBP)
• Готовность соблюдать требования исследования в отношении контрацепции, а именно: участники PCBP и продуцирующие сперму участники, ведущие половую жизнь с PCBP, должны использовать одобренные в исследовании противозачаточные средства с момента начала применения исследуемого продукта (первая доза IDA) до истечения 6 месяцев после последней дозы IDA. . Беременность является исключением, поскольку препараты, использованные в этом исследовании, могут оказывать тератогенное или абортивное действие.

Критерий исключения:

• Предыдущая аллергическая реакция на иададемстат (IADA), венетоклакс, азацитидин или любые вспомогательные вещества в составе.
• Масса тела < 50 кг
• Исследовательская терапия в течение 5 периодов полувыведения или, если неизвестно, в течение 28 дней до начала приема IADA.
• Лечение ОМЛ в течение 14 дней до начала IADA. Циторедукция у пациентов с пролиферативными заболеваниями должна соответствовать критериям, перечисленным в критериях включения.
• Лучевая терапия менее чем за 14 дней до начала IADA
• Недавние и значительные медицинские вмешательства, такие как серьезная операция в течение 28 дней до начала IADA или трансплантация стволовых клеток в течение 100 дней до начала IADA. Пациенты с активным лечением реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) исключены.
• Другое активное злокачественное новообразование в течение 5 лет до начала IADA или по усмотрению исследователя.
• Лечение, нацеленное или ингибирующее LSD1/KDM1A или BCL 2, в течение 12 месяцев до начала IADA.
• Документированная дисфагия, синдром короткой кишки, гастропарез или другие состояния, которые ограничивают проглатывание или всасывание в желудочно-кишечном тракте препаратов, вводимых перорально.
• Лечение ингибиторами моноаминоксидазы (например, транилципромином), если лечение не завершено как минимум за 3 недели до начала IADA.
• Активное поражение центральной нервной системы при ОМЛ
• Неконтролируемое заражение. Участники с контролируемой инфекцией должны быть афебрильными и гемодинамически стабильными в течение как минимум 72 часов до начала IADA и должны быть готовы к альтернативному лечению, если текущее лечение будет взаимодействовать с исследуемым режимом.
• Активное заболевание печени или документально подтвержденный положительный статус вируса гепатита B или C (HBV/HCV соответственно), за исключением случаев неопределяемой вирусной нагрузки HBV/HCV в течение как минимум 3 месяцев до начала IDA. (Для оценки права на участие в программе не требуется тестирование на гепатит B или C.)
• Лица с серологическим положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и находящиеся на активном лечении высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРТ) (или другой терапией, которая может влиять на метаболизм исследуемых агентов). В противном случае включение может быть рассмотрено в случаях, когда ВИЧ контролируется с помощью другого типа лечения, или в случаях, когда существует приемлемая модификация лечения ВИЧ-инфекции пациента.
• Используйте ингибитор P-gp в течение 23 дней до лечения венетоклаксом.
• Использование сильных или умеренных индукторов или ингибиторов CYP3A4 в течение 2 дней или 3 периодов полураспада в зависимости от того, что дольше, до начала лечения венетоклаксом.
• Нежелание прекращать грудное вскармливание. Поскольку существует потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери химиотерапевтическими препаратами, следует также избегать грудного вскармливания на протяжении всего исследования и в течение как минимум 60 дней после последней дозы IDA.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (т. е. систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.). Использование антигипертензивных препаратов для контроля гипертензии до того, как будет разрешен C1D1.
• Пациенты с плохо контролируемым диабетом. Плохо контролируемый сахарный диабет, определяемый как гликозилированный гемоглобин (HbA1c) ≥ 8%; Пациенты с преходящей непереносимостью глюкозы в анамнезе из-за приема кортикостероидов могут быть включены в это исследование, если соблюдены все другие критерии включения/исключения.
• Пациенты со средним значением трехкратно скорректированного интервала QT (формула коррекции Фридериции [QTcF]) > 450 мс при скрининге на основе центральных показаний
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную неконтролируемую инфекцию, нестабильную сердечную или легочную функцию или острую недостаточность (например, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию) или психиатрическое заболевание или социальную ситуацию, которая может ограничить соблюдение режима лечения. Требования к исследованию, на усмотрение исследователя