Iadademstat in combinazione con azacitidina e Venetoclax nel trattamento della leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

• I pazienti di almeno 18 anni saranno presi in considerazione per l'inclusione senza pregiudizi contro l'identità di genere, la razza o l'etnia
• Capacità di comprendere la natura sperimentale dello studio e di fornire il consenso informato scritto

• Pazienti con leucemia mieloide acuta precedentemente non trattata e morfologicamente documentata sulla base delle definizioni dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) del 2008 che non sono idonei per l'induzione della chemioterapia intensiva standard di cura (SOC) e soddisfano anche i seguenti criteri:

  • LMA documentata a rischio intermedio o avverso basata sui criteri 2022 della European Leukemia Network (ELN)
  • Nota: verranno presi in considerazione i casi di LMA/sindrome mielodisplastica (MDS) che si sovrappongono al 10-19% di blasti nel midollo osseo (BM) o nel sangue periferico (PB).
  • Nota: saranno esclusi i casi di leucemia promielocitica acuta (PML) e AML con fusioni BCR::ABL1
• Prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (pazienti di età ≥ 75 anni, al momento del consenso)

• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (pazienti di età ≥ 75 anni, al momento del consenso)

  • Valori elevati di bilirubina totale possono richiedere il test della bilirubina indiretto e diretto. Gli individui con sindrome di Gilbert nota possono essere presi in considerazione per l'arruolamento nonostante la bilirubina indiretta (e totale) elevata
• Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 60 ml/min (stimata utilizzando la formula di Cockcroft Gault o misurata mediante la raccolta delle urine delle 24 ore) (pazienti di età ≥ 75 anni al momento del consenso)

• I pazienti di età compresa tra ≥ 18 e 74 anni (è accettato il performance status ECOG [PS] ≤ 3) al consenso devono soddisfare ≥ 1 dei seguenti criteri che definiscono una comorbilità:

  • PS ECOG di 2 o 3 (Nota: i pazienti di età compresa tra ≥ 18 e 74 anni con PS di 0-1 devono soddisfare i criteri di una delle seguenti comorbidità.)
  • Anamnesi cardiaca di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che richiede trattamento o frazione di eiezione ≤ 50% o angina cronica stabile
  • Capacità di diffusione del polmone per monossido di carbonio (DLCO) ≤ 65% o volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) ≤ 65%
  • CrCl da ≥ 30 ml/min a < 45 ml/min

  • Compromissione epatica moderata con bilirubina totale da > 1,5 a ≤ 3,0 × ULN;

    • Valori elevati di bilirubina totale possono richiedere il test della bilirubina indiretto e diretto. Gli individui con sindrome di Gilbert nota possono essere presi in considerazione per l'arruolamento nonostante la bilirubina indiretta (e totale) elevata
  • Altre comorbilità che il medico giudica incompatibili con la chemioterapia intensiva (IC). In questi casi, la comorbilità deve essere esaminata e approvata dal ricercatore principale (PI) prima dell'arruolamento nello studio
• Capacità di deglutire farmaci per via orale
• Nessuna terapia anticoagulante o antipiastrinica in corso entro 14 giorni dall'inizio del trattamento con IADA (ovvero, ciclo 0 giorno 1 [C0D1])
• Nessuna storia di grave disturbo emorragico come emofilia A, emofilia B, malattia di von Willebrand o storia di sanguinamento spontaneo che richieda trasfusioni di sangue o altro intervento medico
• Nessuna storia di ictus o emorragia intracranica entro 180 giorni dall'inizio della IADA
• Nessun evento di sanguinamento maggiore, come definito dalla Società Internazionale di Trombosi ed Emostasi (ISTH), entro 12 settimane dall'inizio della IADA

• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) non corretto < 1,5 x ULN.

  • Se INR o aPTT > 1,5 x ULN è stato corretto (prima dell'arruolamento), allora deve essere assente un'anamnesi di coagulazione intravascolare disseminata (DIC)

• Globuli bianchi (WBC) < 20 x 10^9/L prima dell'inizio dello studio. È consentita la citoriduzione prima del trattamento in studio

  • Idrossiurea fino a 14 giorni e fino a 24 ore prima dell'inizio della IADA; O
  • Leucaferesi fino a 14 giorni prima dell'inizio della IADA

• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico ossalacetica [SGOT]) o alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi sierica glutammato piruvato [SGPT]) ≤ 2,0 x ULN istituzionale

  • Una funzionalità epatica inferiore può essere presa in considerazione se il medico curante e il ricercatore principale (PI) determinano che le anomalie degli enzimi epatici sono dovute a infiltrazione leucemica

• Volenteroso e capace di farlo

  • Aderire al programma di studio delle attività e alle restrizioni sullo stile di vita durante il trattamento;
  • Fornire campioni di aspirato di midollo osseo e biopsia centrale; E
  • Accettare cure di supporto e profilattiche per tossicità ematologiche, infezioni e sequele immediate, comprese le trasfusioni
• Test di gravidanza negativo entro 72 ore dall'inizio della IADA per le persone in età fertile (PCBP)
• Disponibilità a rispettare i requisiti dello studio per la contraccezione, come segue: I partecipanti con PCBP e produttori di sperma che sono sessualmente attivi con un PCBP devono utilizzare la contraccezione approvata dallo studio dall'inizio del prodotto sperimentale (prima dose di IADA) fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di IADA . La gravidanza è da escludere perché gli agenti utilizzati in questo studio hanno il potenziale di effetti teratogeni o abortivi

Criteri di esclusione:

• Precedente risposta allergica a iadademstat (IADA), venetoclax, azacitidina o qualsiasi eccipiente nelle formulazioni
• Peso corporeo < 50 kg
• Terapia sperimentale entro 5 emivite o, se sconosciuta, entro 28 giorni prima dell'inizio della IADA
• Trattamento per LMA entro 14 giorni prima dell'inizio della IADA. La citoriduzione per i pazienti con malattia proliferativa deve soddisfare i criteri elencati nei criteri di inclusione
• Radioterapia meno di 14 giorni prima dell'inizio della IADA
• Interventi medici recenti e significativi, come interventi chirurgici importanti entro 28 giorni prima dell'inizio della IADA o trapianto di cellule staminali entro 100 giorni prima dell'inizio della IADA. Sono esclusi i pazienti con trattamento attivo per la malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD).
• Un altro tumore maligno attivo entro 5 anni prima dell'inizio della IADA o a discrezione dello sperimentatore
• Trattamenti mirati o inibitori di LSD1/KDM1A o BCL 2 entro 12 mesi prima dell'inizio della IADA
• Disfagia documentata, sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale
• Trattamento con inibitori delle monoaminossidasi (ad es. tranilcipromina), se il trattamento non viene finalizzato almeno 3 settimane prima dell'inizio della IADA
• Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale nella leucemia mieloide acuta
• Infezione incontrollata. I partecipanti con infezione controllata devono essere apiretici ed emodinamicamente stabili per almeno 72 ore prima dell'inizio della IADA e devono essere disponibili a un trattamento alternativo se il trattamento attuale interagirà con il regime sperimentale
• Disturbo epatico attivo o stato documentato di positività al virus dell'epatite B o C (rispettivamente HBV/HCV), tranne nei casi di carica virale HBV/HCV non rilevabile per almeno 3 mesi prima dell'inizio della IADA. (Il test dell'epatite B o C non è richiesto per la valutazione dell'idoneità.)
• Individui sierologicamente positivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e in trattamento attivo con terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) (o un'altra terapia che può interferire con il metabolismo degli agenti dello studio). Altrimenti, l'arruolamento può essere preso in considerazione nei casi di HIV controllato con un altro tipo di trattamento o nei casi in cui esiste quella modifica accettabile del trattamento per l'HIV del paziente
• Utilizzare un inibitore della P-gp entro 23 giorni prima del trattamento con venetoclax
• Uso di induttori o inibitori forti o moderati del CYP3A4 entro 2 giorni o 3 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima dell'inizio del trattamento con venetoclax
• Riluttanza a interrompere l'allattamento al seno. Poiché esiste un rischio potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con agenti chemioterapici, anche l'allattamento al seno deve essere evitato durante lo studio e fino ad almeno 60 giorni dopo l'ultima dose di IADA.
• Ipertensione non controllata (cioè pressione arteriosa sistolica > 180 mm Hg, pressione arteriosa diastolica > 95 mm Hg). È consentito l’uso di agenti antipertensivi per controllare l’ipertensione prima di C1D1
• Pazienti con diabete scarsamente controllato. Diabete mellito scarsamente controllato definito come emoglobina glicosilata (HbA1c) ≥ 8%; i pazienti con una storia di intolleranza transitoria al glucosio dovuta alla somministrazione di corticosteroidi possono essere arruolati in questo studio se tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione sono soddisfatti
• Pazienti con media dell'intervallo QT corretto triplicato (formula di correzione di Fridericia [QTcF]) > 450 ms allo screening basato sulla lettura centrale
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione non controllata in corso o attiva, funzione cardiaca o polmonare instabile o insufficienza acuta (ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca), o malattia psichiatrica o situazione sociale che potrebbe limitare l'osservanza delle norme requisiti dello studio, a discrezione dello sperimentatore