Iadademstat i kombinasjon med azacitidin og venetoklaks ved behandling av nylig diagnostisert akutt myeloisk leukemi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter over 18 år vil bli vurdert for inkludering uten skjevhet mot kjønnsidentitet, rase eller etnisitet
• Evne til å forstå den undersøkende karakteren til studien og gi skriftlig informert samtykke

• Pasienter med tidligere ubehandlet, morfologisk dokumentert AML basert på Verdens helseorganisasjon (WHO) 2008 definisjoner som ikke er kvalifisert for standardbehandling (SOC) intensiv kjemoterapiinduksjon og oppfyller også følgende kriterier:

  • Dokumentert AML med middels eller negativ risiko basert på European Leukemia Network (ELN) 2022-kriterier
  • Merk: Tilfeller av AML/myelodysplastisk syndrom (MDS) overlapping med 10-19 % benmarg (BM) eller perifert blod (PB) blaster vil bli vurdert
  • Merk: Tilfeller av akutt promyelocytisk leukemi (PML) og AML med BCR::ABL1-fusjoner vil bli ekskludert
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelse ≤ 2 (pasienter i alderen ≥ 75 år, på tidspunktet for samtykke)

• Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (pasienter i alderen ≥ 75 år, på tidspunktet for samtykke)

  • Høye totale bilirubinverdier kan kreve indirekte og direkte bilirubintesting. Personer med kjent Gilberts syndrom kan vurderes for påmelding til tross for høyt indirekte (og totalt) bilirubin
• Kreatininclearance (CrCl) på ≥ 60 mL/min (estimert ved bruk av Cockcroft Gault-formelen eller målt ved 24 timers urinsamling) (pasienter i alderen ≥ 75 år, på tidspunktet for samtykke)

• Pasienter i alderen ≥ 18 til 74 år (ECOG-ytelsesstatus [PS] ≤ 3 er akseptert) ved samtykke må oppfylle ≥ 1 av følgende kriterier som definerer en komorbiditet:

  • ECOG PS på 2 eller 3 (Merk: Pasienter ≥ 18 til 74 år med PS på 0-1 må oppfylle kriteriene for en av følgende komorbiditeter.)
  • Hjertehistorie med kongestiv hjertesvikt (CHF) som krever behandling eller ejeksjonsfraksjon ≤ 50 % eller kronisk stabil angina
  • Diffuserende kapasitet i lungen for karbonmonoksid (DLCO) ≤ 65 % eller forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) ≤ 65 %
  • CrCl ≥ 30 ml/min til < 45 ml/min

  • Moderat nedsatt leverfunksjon med totalt bilirubin > 1,5 til ≤ 3,0 × ULN;

    • Høye totale bilirubinverdier kan kreve indirekte og direkte bilirubintesting. Personer med kjent Gilberts syndrom kan vurderes for påmelding til tross for høyt indirekte (og totalt) bilirubin
  • Andre komorbiditeter som legen vurderer er uforenlige med intensiv kjemoterapi (IC). I disse tilfellene må komorbiditeten gjennomgås og godkjennes av hovedetterforskeren (PI) før studieopptaket
• Evne til å svelge orale medisiner
• Ingen pågående antikoagulasjons- eller blodplatehemmende behandling innen 14 dager etter start av behandling med IADA (dvs. syklus 0 dag 1 [C0D1])
• Ingen historie med alvorlig blødningsforstyrrelse som hemofili A, hemofili B, von Willebrands sykdom, eller historie med spontan blødning som krever blodoverføring eller annen medisinsk intervensjon
• Ingen historie med hjerneslag eller intrakraniell blødning innen 180 dager etter oppstart av IADA
• Ingen større blødningshendelse, som definert av International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH), innen 12 uker etter oppstart av IADA

• Ukorrigert internasjonal normalisert ratio (INR) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) < 1,5 x ULN.

  • Hvis INR eller aPTT > 1,5 x ULN har blitt korrigert (før registrering), må en historie med disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC) være fraværende

• Hvite blodlegemer (WBC) < 20 x 10^9/L før studiestart. Cytoreduksjon før studiebehandling er tillatt med

  • Hydroxyurea i opptil 14 dager og inntil 24 timer før start av IADA; eller
  • Leukaferese i opptil 14 dager før start av IADA

• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT]) eller alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) ≤ 2,0 x institusjonell ULN

  • Lavere leverfunksjon kan vurderes hvis leverenzymavvik bestemmes av behandlende lege og hovedforsker (PI) å skyldes leukemiinfiltrasjon

• Villig og i stand til

  • Overhold studieplanen for aktiviteter og livsstilsbegrensninger mens du er på behandling;
  • Gi benmarg (BM) aspirat- og kjernebiopsiprøver; og
  • Godta støttende og profylaktisk behandling for hematologisk toksisitet, infeksjon og umiddelbare følgetilstander, inkludert transfusjoner
• Negativ graviditetstest innen 72 timer etter start av IADA for personer i fertil alder (PCBP)
• Vilje til å overholde studiekrav for prevensjon, som følger: PCBP og sædproduserende deltakere som er seksuelt aktive med PCBP må bruke studiegodkjent prevensjon fra start av forsøksprodukt (første dose av IADA) til 6 måneder etter siste dose av IADA . Graviditet er ekskluderende fordi midlene som brukes i denne studien har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere allergisk respons på iadademstat (IADA), venetoclax, azacitidin eller andre hjelpestoffer i formuleringene
• Kroppsvekt < 50 kg
• Utredningsterapi innen 5 halveringstider eller, hvis ukjent, innen 28 dager før start av IADA
• Behandling for AML innen 14 dager før start av IADA. Cytoreduksjon for pasienter med proliferativ sykdom må oppfylle kriteriene oppført i inklusjonskriteriene
• Strålebehandling mindre enn 14 dager før start av IADA
• Nylige og betydelige medisinske inngrep, som større operasjoner innen 28 dager før starten av IADA, eller stamcelletransplantasjon innen 100 dager før starten av IADA. Pasienter med aktiv behandling for graft-versus-host disease (GVHD) er ekskludert
• En annen aktiv malignitet innen 5 år før starten av IADA, eller etter etterforskerens skjønn
• Behandlinger rettet mot eller hemmer LSD1/KDM1A eller BCL 2 innen 12 måneder før starten av IADA
• Dokumentert dysfagi, korttarmsyndrom, gastroparese eller andre tilstander som begrenser inntak eller gastrointestinal absorpsjon av legemidler administrert oralt
• Behandling med monoaminoksidasehemmere (f.eks. tranylcypromin), hvis behandlingen ikke er avsluttet minst 3 uker før oppstart av IADA
• Aktiv sentralnervesystempåvirkning med AML
• Ukontrollert infeksjon. Deltakere med kontrollert infeksjon må være afebrile og hemodynamisk stabile i minst 72 timer før oppstart av IADA og må være tilgjengelig for alternativ behandling dersom gjeldende behandling vil samhandle med undersøkelsesregimet
• Aktiv leversykdom eller dokumentert positiv hepatitt B- eller C-virusstatus (henholdsvis HBV/HCV), unntatt i tilfeller av upåviselig HBV/HCV-virusbelastning i minst 3 måneder før starten av IADA. (Hepatitt B- eller C-testing er ikke nødvendig for kvalifiseringsvurdering.)
• Personserologi positive for humant immunsviktvirus (HIV) og under aktiv behandling med høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) (eller annen terapi som kan forstyrre metabolismen av studiemidler). Ellers kan innmelding vurderes i tilfeller av HIV som kontrolleres med en annen behandlingstype eller i tilfeller der det finnes en akseptabel modifikasjon av pasientens HIV-behandling
• Bruk en P-gp-hemmer innen 23 dager før behandling med venetoclax
• Bruk av sterke eller moderate CYP3A4-induktorer eller -hemmere innen 2 dager eller 3 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før oppstart av behandling med venetoclax
• Uvilje til å slutte å amme. Fordi det er en potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med kjemoterapimidlene, bør amming også unngås gjennom hele studien og inntil minst 60 dager etter siste dose av IADA
• Ukontrollert hypertensjon (dvs. systolisk blodtrykk > 180 mm Hg, diastolisk blodtrykk > 95 mm Hg). Bruk av antihypertensiva for å kontrollere hypertensjon før C1D1 er tillatt
• Pasienter med dårlig kontrollert diabetes. Dårlig kontrollert diabetes mellitus definert som glykosylert hemoglobin (HbA1c) ≥ 8 %; Pasienter med en historie med forbigående glukoseintoleranse på grunn av kortikosteroidadministrasjon kan inkluderes i denne studien dersom alle andre inklusjons-/eksklusjonskriterier er oppfylt.
• Pasienter med gjennomsnittlig trippelkorrigert QT-intervall (Fridericias korreksjonsformel [QTcF]) > 450 ms ved Screening basert på sentral avlesning
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv ukontrollert infeksjon, ustabil hjerte- eller lungefunksjon eller akutt insuffisiens (f.eks. symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi), eller psykiatrisk sykdom eller sosial situasjon som kan begrense etterlevelse studiekrav, etter etterforskerens skjønn