Iadademstat en combinación con azacitidina y venetoclax para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda recién diagnosticada

Criterios de inclusión:

• Se considerará la inclusión de pacientes de al menos 18 años de edad sin prejuicios contra la identidad de género, la raza o el origen étnico.
• Capacidad para comprender la naturaleza de investigación del estudio y proporcionar consentimiento informado por escrito.

• Pacientes con leucemia mieloide aguda no tratada previamente y documentada morfológicamente según las definiciones de 2008 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que no son elegibles para la inducción de quimioterapia intensiva de atención estándar (SOC) y que también cumplen con los siguientes criterios:

  • LMA documentada de riesgo intermedio o adverso según los criterios de la Red Europea de Leucemia (ELN) 2022
  • Nota: Se considerarán los casos de AML/síndrome mielodisplásico (MDS) que se superponen con un 10-19 % de blastos en médula ósea (BM) o sangre periférica (PB).
  • Nota: Se excluirán los casos de leucemia promielocítica aguda (LMP) y AML con fusiones BCR::ABL1.
• Desempeño del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Pacientes de ≥ 75 años, en el momento del consentimiento)

• Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) (Pacientes ≥ 75 años, en el momento del consentimiento)

  • Los valores elevados de bilirrubina total pueden requerir pruebas de bilirrubina directa e indirecta. Se puede considerar la inscripción de personas con síndrome de Gilbert conocido a pesar de tener niveles elevados de bilirrubina indirecta (y total)
• Aclaramiento de creatinina (CrCl) de ≥ 60 ml/min (estimado mediante la fórmula de Cockcroft Gault o medido mediante recolección de orina de 24 horas) (Pacientes de ≥ 75 años, en el momento del consentimiento)

• Los pacientes de ≥ 18 a 74 años (se acepta el estado funcional ECOG [PS] ≤ 3) en el momento del consentimiento deben cumplir ≥ 1 de los siguientes criterios que definen una comorbilidad:

  • ECOG PS de 2 o 3 (Nota: los pacientes ≥ 18 a 74 años con PS de 0-1 deben cumplir los criterios de una de las siguientes comorbilidades).
  • Antecedentes cardíacos de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) que requiera tratamiento o fracción de eyección ≤ 50% o angina crónica estable
  • Capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLCO) ≤ 65% o volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) ≤ 65%
  • CrCl ≥ 30 ml/min a < 45 ml/min

  • Insuficiencia hepática moderada con bilirrubina total > 1,5 a ≤ 3,0 × LSN;

    • Los valores elevados de bilirrubina total pueden requerir pruebas de bilirrubina directa e indirecta. Se puede considerar la inscripción de personas con síndrome de Gilbert conocido a pesar de tener niveles elevados de bilirrubina indirecta (y total)
  • Otras comorbilidades que el médico considere incompatibles con la quimioterapia intensiva (CI). En estos casos, la comorbilidad debe ser revisada y aprobada por el investigador principal (IP) antes de la inscripción al estudio.
• Capacidad para tragar medicamentos orales.
• Sin tratamiento anticoagulante o antiplaquetario en curso dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento con IADA (es decir, ciclo 0 día 1 [C0D1])
• Sin antecedentes de trastorno hemorrágico grave como hemofilia A, hemofilia B, enfermedad de von Willebrand o antecedentes de sangrado espontáneo que requiera transfusión de sangre u otra intervención médica.
• Sin antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 180 días posteriores al inicio de IADA
• Ningún evento hemorrágico importante, según lo definido por la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH), dentro de las 12 semanas posteriores al inicio de IADA

• Relación normalizada internacional (INR) no corregida o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) de <1,5 x LSN.

  • Si se ha corregido INR o aPTT > 1,5 x LSN (antes de la inscripción), entonces no debe haber antecedentes de coagulación intravascular diseminada (CID).

• Glóbulos blancos (WBC) <20 x 10^9/L antes del inicio del estudio. Se permite la citorreducción antes del tratamiento del estudio con

  • Hidroxiurea hasta 14 días y hasta 24 horas antes del inicio de IADA; o
  • Leucoféresis hasta 14 días antes del inicio de IADA

• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxalacética sérica [SGOT]) o alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) ≤ 2,0 x LSN institucional

  • Se puede considerar una función hepática más baja si el médico tratante y el investigador principal (IP) determinan que las anomalías de las enzimas hepáticas se deben a una infiltración leucémica.

• Dispuesto y capaz de

  • Cumplir con el programa de estudio de actividades y restricciones de estilo de vida durante el tratamiento;
  • Proporcionar muestras de aspirado y biopsia central de médula ósea (MO); y
  • Aceptar atención de apoyo y profiláctica para toxicidades hematológicas, infecciones y secuelas inmediatas, incluidas transfusiones.
• Prueba de embarazo negativa dentro de las 72 horas posteriores al inicio de IADA para personas en edad fértil (PCBP)
• Voluntad de cumplir con los requisitos del estudio para la anticoncepción, de la siguiente manera: PCBP y los participantes productores de esperma que sean sexualmente activos con un PCBP deben usar un método anticonceptivo aprobado por el estudio desde el inicio del producto en investigación (primera dosis de IADA) hasta 6 meses después de la última dosis de IADA. . El embarazo es excluyente porque los agentes utilizados en este estudio tienen el potencial de tener efectos teratogénicos o abortivos.

Criterio de exclusión:

• Respuesta alérgica previa a iadademstat (IADA), venetoclax, azacitidina o cualquier excipiente de las formulaciones.
• Peso corporal < 50 kg
• Terapia en investigación dentro de las 5 vidas medias o, si se desconoce, dentro de los 28 días anteriores al inicio de IADA
• Tratamiento para la AML dentro de los 14 días anteriores al inicio de IADA. La citorreducción para pacientes con enfermedad proliferativa debe cumplir con los criterios enumerados en los criterios de inclusión.
• Radioterapia menos de 14 días antes del inicio de IADA
• Intervenciones médicas recientes y significativas, como cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al inicio de IADA, o trasplante de células madre dentro de los 100 días anteriores al inicio de IADA. Se excluyen los pacientes con tratamiento activo para la enfermedad de injerto contra huésped (EICH)
• Otra neoplasia maligna activa dentro de los 5 años anteriores al inicio de IADA, o a discreción del investigador.
• Tratamientos dirigidos o inhibidores de LSD1/KDM1A o BCL 2 dentro de los 12 meses anteriores al inicio de IADA
• Disfagia documentada, síndrome del intestino corto, gastroparesia u otras afecciones que limiten la ingestión o absorción gastrointestinal de medicamentos administrados por vía oral.
• Tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa (p. ej., tranilcipromina), si el tratamiento no finaliza al menos 3 semanas antes del inicio de IADA
• Compromiso activo del sistema nervioso central con AML
• Infección no controlada. Los participantes con infección controlada deben estar afebriles y hemodinámicamente estables durante al menos 72 horas antes del inicio de IADA y deben poder recibir un tratamiento alternativo si el tratamiento actual interactuará con el régimen de investigación.
• Trastorno hepático activo o estado positivo documentado del virus de la hepatitis B o C (VHB/VHC, respectivamente), excepto en casos de carga viral de VHB/VHC indetectable durante al menos 3 meses antes del inicio de IADA. (No se requieren pruebas de hepatitis B o C para la evaluación de elegibilidad).
• Individuos con serología positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y en tratamiento activo con terapia antirretroviral altamente activa (TARGA) (u otra terapia que pueda interferir con el metabolismo de los agentes del estudio). De lo contrario, se podrá considerar la inscripción en casos de VIH que esté controlado con otro tipo de tratamiento o en los casos en que exista esa modificación aceptable del tratamiento del VIH del paciente.
• Utilice un inhibidor de la gp-P dentro de los 23 días anteriores al tratamiento con venetoclax.
• Uso de inductores o inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 dentro de los 2 días o 3 semividas, lo que sea mayor, antes del inicio del tratamiento con venetoclax.
• Falta de voluntad para dejar de amamantar. Debido a que existe un riesgo potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con agentes quimioterapéuticos, también se debe evitar la lactancia materna durante todo el estudio y hasta al menos 60 días después de la última dosis de IADA.
• Hipertensión no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mm Hg, presión arterial diastólica > 95 mm Hg). Uso de agentes antihipertensivos para controlar la hipertensión antes de que se permita C1D1
• Pacientes con diabetes mal controlada. Diabetes mellitus mal controlada definida como hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≥ 8%; Los pacientes con antecedentes de intolerancia transitoria a la glucosa debido a la administración de corticosteroides pueden inscribirse en este estudio si se cumplen todos los demás criterios de inclusión/exclusión.
• Pacientes con una media del intervalo QT corregido por triplicado (fórmula de corrección de Fridericia [QTcF]) > 450 ms en el cribado según la lectura central
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso no controlada, función cardíaca o pulmonar inestable o insuficiencia aguda (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca), o enfermedad psiquiátrica o situación social que podría limitar el cumplimiento de requisitos del estudio, a discreción del investigador