Iadademstat w skojarzeniu z azacytydyną i wenetoklaksem w leczeniu nowo zdiagnozowanej ostrej białaczki szpikowej

Kryteria przyjęcia:

• Do badania będą brane pod uwagę pacjenci, którzy ukończyli 18 lat, bez uprzedzeń ze względu na tożsamość płciową, rasę lub pochodzenie etniczne
• Umiejętność zrozumienia badawczego charakteru badania i wyrażenia pisemnej świadomej zgody

• Pacjenci z wcześniej nieleczoną, udokumentowaną morfologicznie AML na podstawie definicji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2008 r., którzy nie kwalifikują się do indukcji chemioterapii w ramach standardowej opieki zdrowotnej (SOC), a także spełniają następujące kryteria:

  • Udokumentowana AML średniego lub niekorzystnego ryzyka w oparciu o kryteria Europejskiej Sieci Białaczki (ELN) z 2022 r.
  • Uwaga: brane będą pod uwagę przypadki AML/zespołu mielodysplastycznego (MDS) nakładającego się z 10–19% blastów w szpiku kostnym (BM) lub krwi obwodowej (PB).
  • Uwaga: Przypadki ostrej białaczki promielocytowej (PML) i AML z fuzjami BCR::ABL1 zostaną wykluczone
• Wyniki Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (pacjenci w wieku ≥ 75 lat w momencie wyrażenia zgody)

• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) (pacjenci w wieku ≥ 75 lat w momencie wyrażenia zgody)

  • Wysokie wartości bilirubiny całkowitej mogą wymagać badania bilirubiny pośredniej i bezpośredniej. Osoby ze znanym zespołem Gilberta można uwzględnić w badaniu pomimo wysokiego poziomu bilirubiny pośredniej (i całkowitej)
• Klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 60 ml/min (oszacowany za pomocą wzoru Cockcrofta Gaulta lub zmierzony na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu) (pacjenci w wieku ≥ 75 lat w momencie wyrażenia zgody)

• Pacjenci w wieku ≥ 18 do 74 lat (akceptowany stan sprawności ECOG [PS] ≤ 3) w momencie wyrażenia zgody muszą spełniać ≥ 1 z następujących kryteriów definiujących chorobę współistniejącą:

  • ECOG PS 2 lub 3 (Uwaga: pacjenci w wieku ≥ 18 do 74 lat z PS 0-1 muszą spełniać kryteria jednej z następujących chorób współistniejących.)
  • Zastoinowa niewydolność serca (CHF) w wywiadzie wymagająca leczenia lub frakcja wyrzutowa ≤ 50% lub przewlekła stabilna dławica piersiowa w wywiadzie
  • Zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) ≤ 65% lub natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) ≤ 65%
  • CrCl ≥ 30 ml/min do < 45 ml/min

  • Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 do ≤ 3,0 × GGN;

    • Wysokie wartości bilirubiny całkowitej mogą wymagać badania bilirubiny pośredniej i bezpośredniej. Osoby ze znanym zespołem Gilberta można uwzględnić w badaniu pomimo wysokiego poziomu bilirubiny pośredniej (i całkowitej)
  • Inne choroby współistniejące, które lekarz uzna za niekompatybilne z intensywną chemioterapią (IC). W takich przypadkach choroby współistniejące muszą zostać sprawdzone i zatwierdzone przez głównego badacza (PI) przed włączeniem do badania
• Możliwość połykania leków doustnych
• Brak ciągłego leczenia przeciwzakrzepowego lub przeciwpłytkowego w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia IADA (tj. cykl 0, dzień 1 [C0D1])
• Brak historii ciężkich zaburzeń krzepnięcia, takich jak hemofilia A, hemofilia B, choroba von Willebranda lub samoistne krwawienia wymagające transfuzji krwi lub innej interwencji medycznej w wywiadzie
• Brak historii udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 180 dni od rozpoczęcia IADA
• Brak poważnego krwawienia zgodnie z definicją Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH) w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia IADA

• Nieskorygowany międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) < 1,5 x GGN.

  • Jeżeli INR lub aPTT > 1,5 x ULN zostało skorygowane (przed włączeniem do badania), wówczas nie może być wywiadu dotyczącego rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC).

• Białe krwinki (WBC) < 20 x 10^9/l przed rozpoczęciem badania. Dozwolona jest cytoredukcja przed leczeniem badanym

  • Hydroksymocznik przez maksymalnie 14 dni i do 24 godzin przed rozpoczęciem IADA; Lub
  • Leukafereza do 14 dni przed rozpoczęciem IADA

• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) ≤ 2,0 x ULN instytucji

  • Można rozważyć czynność dolnej wątroby, jeśli lekarz prowadzący i główny badacz uznają, że nieprawidłowe działanie enzymów wątrobowych wynika z nacieku białaczki

• Chcą i mogą

  • Podczas leczenia należy przestrzegać harmonogramu zajęć i ograniczeń związanych ze stylem życia;
  • Dostarczyć próbki aspiratu szpiku kostnego (BM) i biopsji rdzeniowej; I
  • Zaakceptuj opiekę wspomagającą i profilaktyczną w przypadku toksyczności hematologicznej, infekcji i bezpośrednich następstw, w tym transfuzji
• Negatywny test ciążowy w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia IADA dla osób w wieku rozrodczym (PCBP)
• Chęć spełnienia następujących wymogów badania dotyczących antykoncepcji: PCBP i uczestnicy produkujący nasienie, którzy są aktywni seksualnie z PCBP, muszą stosować antykoncepcję zatwierdzoną w badaniu od początku stosowania badanego produktu (pierwsza dawka IADA) do 6 miesięcy po ostatniej dawce IADA . Ciąża jest wykluczona, ponieważ środki użyte w tym badaniu mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza reakcja alergiczna na iadademstat (IADA), wenetoklaks, azacytydynę lub jakąkolwiek substancję pomocniczą preparatu
• Masa ciała < 50 kg
• Badana terapia w ciągu 5 okresów półtrwania lub, jeśli nie jest znana, w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem IADA
• Leczenie AML w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem IADA. Cytoredukcja u pacjentów z chorobą rozrostową musi spełniać kryteria wymienione w kryteriach włączenia
• Radioterapia na mniej niż 14 dni przed rozpoczęciem IADA
• Niedawne i znaczące interwencje medyczne, takie jak poważna operacja w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem IADA lub przeszczep komórek macierzystych w ciągu 100 dni przed rozpoczęciem IADA. Wykluczeni są pacjenci aktywnie leczeni z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD).
• Inny aktywny nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat przed rozpoczęciem IADA lub według uznania badacza
• Leczenie ukierunkowane lub hamujące LSD1/KDM1A lub BCL 2 w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem IADA
• Udokumentowana dysfagia, zespół krótkiego jelita, gastropareza lub inne stany ograniczające spożycie lub wchłanianie z przewodu pokarmowego leków podawanych doustnie
• Leczenie inhibitorami monoaminooksydazy (np. tranylcyprominą), jeśli leczenie nie zostanie zakończone co najmniej 3 tygodnie przed rozpoczęciem IADA
• Aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego w AML
• Niekontrolowana infekcja. Uczestnicy z kontrolowaną infekcją muszą nie gorączkować i być stabilni hemodynamicznie przez co najmniej 72 godziny przed rozpoczęciem IADA i muszą kwalifikować się do leczenia alternatywnego, jeśli obecne leczenie będzie wchodziło w interakcję ze schematem eksperymentalnym
• Aktywna choroba wątroby lub udokumentowany pozytywny status wirusa zapalenia wątroby typu B lub C (odpowiednio HBV/HCV), z wyjątkiem przypadków niewykrywalnego wiremii HBV/HCV przez co najmniej 3 miesiące przed rozpoczęciem IADA. (Do oceny kwalifikowalności nie jest wymagane badanie na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C.)
• Osoby serologicznie pozytywne na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) i aktywnie leczone wysoce aktywną terapią przeciwretrowirusową (HAART) (lub inną terapią, która może zakłócać metabolizm badanych środków). W przeciwnym razie włączenie można rozważyć w przypadku zakażenia wirusem HIV, które można kontrolować za pomocą innego rodzaju leczenia lub w przypadku, gdy istnieje dopuszczalna modyfikacja leczenia pacjenta przeciwko wirusowi HIV
• Należy zastosować inhibitor P-gp w ciągu 23 dni przed leczeniem wenetoklaksem
• Stosowanie silnych lub umiarkowanych induktorów lub inhibitorów CYP3A4 w ciągu 2 dni lub 3 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed rozpoczęciem leczenia wenetoklaksem
• Niechęć do zaprzestania karmienia piersią. Ponieważ istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt w następstwie leczenia matki chemioterapeutykami, należy również unikać karmienia piersią przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 60 dni po ostatniej dawce IADA
• Niekontrolowane nadciśnienie (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mm Hg). Stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych w celu kontroli nadciśnienia przed dopuszczeniem C1D1
• Pacjenci ze źle kontrolowaną cukrzycą. Źle kontrolowana cukrzyca definiowana jako hemoglobina glikozylowana (HbA1c) ≥ 8%; do badania mogą zostać włączeni pacjenci z przejściową nietolerancją glukozy związaną z podawaniem kortykosteroidów w wywiadzie, jeśli spełnione są wszystkie pozostałe kryteria włączenia/wyłączenia
• Pacjenci ze średnią trzykrotnie skorygowanego odstępu QT (wzór korekty Fridericii [QTcF]) > 450 ms w badaniu przesiewowym na podstawie odczytu centralnego
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna niekontrolowana infekcja, niestabilna czynność serca lub płuc lub ostra niewydolność (np. objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca) lub choroba psychiczna lub sytuacja społeczna, która może ograniczyć przestrzeganie zaleceń wymagania dotyczące badania, według uznania badacza