Iadademstat en association avec l'azacitidine et le vénétoclax dans le traitement de la leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée

Critère d'intégration:

• Les patients âgés d'au moins 18 ans seront pris en compte pour l'inclusion sans préjugés concernant l'identité de genre, la race ou l'origine ethnique.
• Capacité à comprendre la nature expérimentale de l'étude et à fournir un consentement éclairé écrit

• Patients atteints de LMA non traitée auparavant et documentée morphologiquement, selon les définitions de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 2008, qui ne sont pas éligibles à l'induction d'une chimiothérapie intensive standard de soins (SOC) et répondent également aux critères suivants :

  • LMA documentée à risque intermédiaire ou indésirable, basée sur les critères 2022 du European Leukemia Network (ELN)
  • Remarque : Les cas de LAM/syndrome myélodysplasique (SMD) chevauchant 10 à 19 % d'explosions de moelle osseuse (BM) ou de sang périphérique (PB) seront pris en compte.
  • Remarque : les cas de leucémie promyélocytaire aiguë (LEMP) et d'AML avec fusions BCR :: ABL1 seront exclus.
• Performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Patients âgés de ≥ 75 ans, au moment du consentement)

• Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (Patients âgés de ≥ 75 ans, au moment du consentement)

  • Des valeurs élevées de bilirubine totale peuvent nécessiter des tests de bilirubine indirects et directs. Les personnes atteintes du syndrome de Gilbert connu peuvent être envisagées pour l'inscription malgré une bilirubine indirecte (et totale) élevée.
• Clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 60 mL/min (estimée à l'aide de la formule Cockcroft Gault ou mesurée par prélèvement d'urine sur 24 heures) (Patients âgés de ≥ 75 ans, au moment du consentement)

• Les patients âgés de ≥ 18 à 74 ans (l'indice de performance ECOG [PS] ≤ 3 est accepté) au moment du consentement doivent répondre à ≥ 1 des critères suivants définissant une comorbidité :

  • ECOG PS de 2 ou 3 (Remarque : les patients âgés de ≥ 18 à 74 ans avec un PS de 0 à 1 doivent répondre aux critères de l'une des comorbidités suivantes.)
  • Antécédents cardiaques d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) nécessitant un traitement ou une fraction d'éjection ≤ 50 % ou un angor chronique stable
  • Capacité de diffusion du poumon pour le monoxyde de carbone (DLCO) ≤ 65 % ou volume expiratoire maximal en 1 seconde (VEMS) ≤ 65 %
  • ClCr ≥ 30 ml/min à < 45 ml/min

  • Insuffisance hépatique modérée avec bilirubine totale > 1,5 à ≤ 3,0 × LSN ;

    • Des valeurs élevées de bilirubine totale peuvent nécessiter des tests de bilirubine indirects et directs. Les personnes atteintes du syndrome de Gilbert connu peuvent être envisagées pour l'inscription malgré une bilirubine indirecte (et totale) élevée.
  • Autres comorbidités que le médecin juge incompatibles avec une chimiothérapie intensive (CI). Dans ces cas, la comorbidité doit être examinée et approuvée par le chercheur principal (IP) avant l'inscription à l'étude.
• Capacité à avaler des médicaments oraux
• Aucun traitement anticoagulant ou antiplaquettaire en cours dans les 14 jours suivant le début du traitement par IADA (c'est-à-dire cycle 0 jour 1 [C0D1])
• Aucun antécédent de trouble hémorragique grave tel que l'hémophilie A, l'hémophilie B, la maladie de von Willebrand ou d'antécédents d'hémorragie spontanée nécessitant une transfusion sanguine ou une autre intervention médicale
• Aucun antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 180 jours suivant le début de l'IADA
• Aucun événement hémorragique majeur, tel que défini par la Société internationale de thrombose et d'hémostase (ISTH), dans les 12 semaines suivant le début de l'IADA.

• Rapport international normalisé (INR) non corrigé ou temps de céphaline activée (aPTT) < 1,5 x LSN.

  • Si l'INR ou l'aPTT > 1,5 x LSN ont été corrigés (avant l'inscription), alors les antécédents de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) doivent être absents.

• Globules blancs (WBC) <20 x 10^9/L avant le début de l'étude. La cytoréduction avant le traitement à l'étude est autorisée avec

  • Hydroxyurée jusqu'à 14 jours et jusqu'à 24 heures avant le début de l'IADA ; ou
  • Leucaphérèse jusqu'à 14 jours avant le début de l'IADA

• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) ou alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) ≤ 2,0 x LSN institutionnelle

  • Une fonction hépatique inférieure peut être envisagée si les anomalies des enzymes hépatiques sont déterminées par le médecin traitant et l'investigateur principal (IP) comme étant dues à une infiltration leucémique.

• Volonté et capable de

  • Respecter le calendrier des activités de l'étude et les restrictions liées au style de vie pendant le traitement ;
  • Fournir des échantillons d'aspiration et de biopsie de moelle osseuse ; et
  • Accepter des soins de soutien et prophylactiques pour les toxicités hématologiques, les infections et les séquelles immédiates, y compris les transfusions
• Test de grossesse négatif dans les 72 heures suivant le début de l'IADA pour les personnes en âge de procréer (PCBP)
• Volonté de se conformer aux exigences de l'étude en matière de contraception, comme suit : les participants au PCBP et aux spermatozoïdes qui sont sexuellement actifs avec un PCBP doivent utiliser une contraception approuvée par l'étude depuis le début du produit expérimental (première dose d'IADA) jusqu'à 6 mois après la dernière dose d'IADA. . La grossesse est exclusive car les agents utilisés dans cette étude peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs.

Critère d'exclusion:

• Réponse allergique antérieure à l'iadademstat (IADA), au vénétoclax, à l'azacitidine ou à tout excipient des formulations
• Poids corporel < 50 kg
• Traitement expérimental dans les 5 demi-vies ou, si inconnu, dans les 28 jours précédant le début du traitement IADA
• Traitement de la LAM dans les 14 jours précédant le début de l'IADA. La cytoréduction chez les patients atteints d'une maladie proliférative doit répondre aux critères énumérés dans les critères d'inclusion
• Radiothérapie moins de 14 jours avant le début de l'IADA
• Interventions médicales récentes et importantes, telles qu'une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le début de l'IADA, ou une greffe de cellules souches dans les 100 jours précédant le début de l'IADA. Les patients bénéficiant d'un traitement actif contre la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) sont exclus.
• Une autre tumeur maligne active dans les 5 ans précédant le début de l'IADA, ou à la discrétion de l'investigateur
• Traitements ciblant ou inhibant LSD1/KDM1A ou BCL 2 dans les 12 mois précédant le début de l'IADA
• Dysphagie documentée, syndrome de l'intestin court, gastroparésie ou autres conditions limitant l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale de médicaments administrés par voie orale
• Traitement avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (par exemple, tranylcypromine), si le traitement n'est pas finalisé au moins 3 semaines avant le début de l'IADA
• Implication active du système nerveux central dans la LMA
• Infection incontrôlée. Les participants présentant une infection contrôlée doivent être apyrétiques et hémodynamiquement stables pendant au moins 72 heures avant le début de l'IADA et doivent être disposés à un traitement alternatif si le traitement actuel interagira avec le régime expérimental.
• Trouble hépatique actif ou statut positif documenté en matière de virus de l'hépatite B ou C (VHB/VHC, respectivement), sauf en cas de charge virale VHB/VHC indétectable pendant au moins 3 mois avant le début de l'IADA. (Le test de l'hépatite B ou C n'est pas requis pour l'évaluation de l'éligibilité.)
• Individus sérologiques positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et sous traitement actif avec une thérapie antirétrovirale hautement active (HAART) (ou une autre thérapie pouvant interférer avec le métabolisme des agents à l'étude). Sinon, l'inscription peut être envisagée dans les cas de VIH contrôlés par un autre type de traitement ou dans les cas où une modification acceptable du traitement anti-VIH du patient existe.
• Utiliser un inhibiteur de la P-gp dans les 23 jours précédant le traitement par vénétoclax
• Utilisation d'inducteurs ou d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 dans les 2 jours ou 3 demi-vies, selon la période la plus longue, avant le début du traitement par vénétoclax
• Refus d'arrêter l'allaitement. Étant donné qu'il existe un risque potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec des agents de chimiothérapie, l'allaitement doit également être évité tout au long de l'étude et jusqu'à au moins 60 jours après la dernière dose d'IADA.
• Hypertension artérielle non contrôlée (c'est-à-dire pression artérielle systolique > 180 mm Hg, pression artérielle diastolique > 95 mm Hg). L'utilisation d'agents antihypertenseurs pour contrôler l'hypertension avant que le C1D1 ne soit autorisé
• Patients présentant un diabète mal contrôlé. Diabète sucré mal contrôlé défini comme une hémoglobine glycosylée (HbA1c) ≥ 8 % ; les patients ayant des antécédents d'intolérance transitoire au glucose due à l'administration de corticostéroïdes peuvent être inclus dans cette étude si tous les autres critères d'inclusion/exclusion sont remplis
• Patients avec une moyenne d'intervalle QT corrigé en triple (formule de correction de Fridericia [QTcF]) > 450 ms lors du dépistage basé sur la lecture centrale
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection non contrôlée en cours ou active, une fonction cardiaque ou pulmonaire instable ou une insuffisance aiguë (par exemple, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque), ou une maladie psychiatrique ou une situation sociale qui pourrait limiter l'observance des exigences de l’étude, à la discrétion de l’investigateur