Iadademstat 联合阿扎胞苷和维奈托克治疗新诊断的急性髓系白血病
LSD1 抑制剂 Iadademstat (ORY-1001) 联合阿扎胞苷和 Venetoclax 治疗新诊断 AML 的 Ib 期研究
研究概览
地位
详细说明
主要目标：
I. 确定 iadademstat (IADA) 作为研究组合（即 iadademstat + 阿扎胞苷 + venetoclax [IADA+AZA+VEN]）的一部分给药时的最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐 2 期剂量 (RP2D)。
次要目标：
I. 根据疾病缓解情况评估研究方案的初步疗效。
二.根据临床反应评估研究方案的初步疗效。
三．评估研究方案的安全性。
探索性目标：
I. 评估在没有治疗失败、血液学复发或疾病进展的情况下的生存率。
二.评估总体生存率。 三． 根据形态学评估评估反应持续时间。 四． 确定转录重编程和细胞死亡的机制。 V. 确定 LSD1 抑制反应的预测生物标志物。 六． 使用患者报告结果不良事件通用术语标准 (PRO-CTCAE) 评估参与者的生活质量。
概要：这是 iadademstat 联合阿扎胞苷和维奈托克的剂量递增研究。
患者在第 0 个周期的第 1-5 天，然后是第 1-5 天、第 8-12 天和第 15-19 天，每天一次 (QD) 口服 iadademstat (PO)。 患者还接受 QD 第 1-21 或 1-28 天的 Venetoclax PO QD 和 QD 第 1-7 天的阿扎胞苷皮下注射 (SC)。 第 1 周期后完全缓解 (CR)、部分血液学恢复的 CR (CRh)、血细胞计数不完全恢复的 CR (CRi) 或形态学无白血病状态 (MLFS) 的患者在第 1 天继续接受 IADA PO QD后续周期的 5、8-12 和 15-19，阿扎胞苷 SC QD 第 1-7 天和 Venetoclax PO QD 第 1-21 或 1-28 天。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。
根据研究的临床指示，患者在筛查期间接受超声心动图（ECHO）或多门采集扫描（MUGA）。 在整个试验过程中对患者进行骨髓活检。 此外，患者在筛选和试验期间还要接受血样采集。
研究治疗完成后，患者每 3 个月接受一次随访，持续 2 年。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Oregon
-
Portland、Oregon、美国、97239
- 招聘中
- OHSU Knight Cancer Institute
-
接触：
- Curtis A. Lachowiez
- 电话号码：503-494-5058
- 邮箱：lachowie@ohsu.edu
-
首席研究员：
- Curtis A. Lachowiez
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年满 18 岁的患者将被考虑纳入，不存在性别认同、种族或民族偏见
- 能够理解研究的调查性质并提供书面知情同意书
根据世界卫生组织 (WHO) 2008 年的定义，患有先前未经治疗、形态学记录的 AML 的患者不符合护理标准 (SOC) 强化化疗诱导的资格，并且还满足以下标准：
- 根据欧洲白血病网络 (ELN) 2022 标准记录的中度或不良风险 AML
- 注：将考虑 AML/骨髓增生异常综合征 (MDS) 与 10-19% 骨髓 (BM) 或外周血 (PB) 原始细胞重叠的病例
- 注意：具有 BCR::ABL1 融合的急性早幼粒细胞白血病 (PML) 和 AML 病例将被排除
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现 ≤ 2（同意时年龄≥ 75 岁的患者）
总胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)（同意时年龄≥ 75 岁的患者）
- 高总胆红素值可能需要间接和直接胆红素测试。 尽管间接（和总）胆红素较高，但已知患有吉尔伯特综合征的个体仍可考虑入组
- 肌酐清除率 (CrCl) ≥ 60 mL/min（使用 Cockcroft Gault 公式估算或通过 24 小时尿液收集测量）（同意时年龄≥ 75 岁的患者）
同意时年龄 ≥ 18 至 74 岁的患者（接受 ECOG 体能状态 [PS] ≤ 3）必须满足 ≥ 1 条定义合并症的以下标准：
- ECOG PS 为 2 或 3（注：PS 为 0-1 的 ≥ 18 至 74 岁患者必须符合以下合并症之一的标准。）
- 有需要治疗的充血性心力衰竭 (CHF) 心脏病史或射血分数 ≤ 50% 或慢性稳定型心绞痛
- 肺一氧化碳弥散量 (DLCO) ≤ 65% 或 1 秒用力呼气量 (FEV1) ≤ 65%
- CrCl ≥ 30 毫升/分钟至 < 45 毫升/分钟
中度肝功能损害，总胆红素 > 1.5 至 ≤ 3.0 × ULN；
- 高总胆红素值可能需要间接和直接胆红素测试。 尽管间接（和总）胆红素较高，但已知患有吉尔伯特综合征的个体仍可考虑入组
- 医生判断不适合强化化疗（IC）的其他合并症。 在这些情况下，合并症必须在研究入组前得到主要研究者 (PI) 的审查和批准
- 吞咽口服药物的能力
- 开始 IADA 治疗后 14 天内未进行持续抗凝或抗血小板治疗（即周期 0 第 1 天 [C0D1]）
- 无严重出血性疾病史，例如血友病 A、血友病 B、冯·维勒布兰德病，或需要输血或其他医疗干预的自发性出血史
- IADA 开始后 180 天内无中风或颅内出血史
- 根据国际血栓与止血学会 (ISTH) 的定义，IADA 开始后 12 周内未发生重大出血事件
未校正的国际标准化比值 (INR) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) < 1.5 x ULN。
- 如果 INR 或 aPTT > 1.5 x ULN 已得到纠正（入组前），则必须不存在弥散性血管内凝血 (DIC) 病史
研究开始前白细胞 (WBC) < 20 x 10^9/L。 允许在研究治疗前进行细胞减灭术
- 羟基脲最多 14 天，直至 IADA 开始前 24 小时；或者
- IADA 开始前长达 14 天的白细胞去除术
天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）或丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）≤ 2.0 x 机构 ULN
- 如果治疗医师和主要研究者 (PI) 确定肝酶异常是由于白血病浸润所致，则可考虑肝功能降低
愿意并且能够
- 治疗期间遵守学习活动计划和生活方式限制；
- 提供骨髓（BM）抽吸和核心活检样本；和
- 接受针对血液毒性、感染和直接后遗症（包括输血）的支持性和预防性护理
- 对于育龄人士 (PCBP)，IADA 开始后 72 小时内妊娠测试呈阴性
- 愿意遵守以下避孕研究要求：PCBP 和与 PCBP 发生性行为的产精参与者必须从研究产品（第一剂 IADA）开始到最后一剂 IADA 后 6 个月使用研究批准的避孕措施。 怀孕是排除性的，因为本研究中使用的药物可能具有致畸或堕胎作用
排除标准：
- 既往对 iadademstat (IADA)、venetoclax、阿扎胞苷或制剂中任何赋形剂有过敏反应
- 体重<50公斤
- 在 5 个半衰期内进行研究性治疗，或者如果未知，则在 IADA 开始前 28 天内进行研究性治疗
- IADA 开始前 14 天内接受 AML 治疗。 增殖性疾病患者的细胞减灭术必须符合纳入标准中列出的标准
- IADA 开始前 14 天以内进行放射治疗
- 最近的重大医疗干预措施，例如 IADA 开始前 28 天内的大手术，或 IADA 开始前 100 天内的干细胞移植。 接受移植物抗宿主病 (GVHD) 积极治疗的患者被排除在外
- IADA 开始前 5 年内或由研究者自行决定患有另一种活动性恶性肿瘤
- IADA 开始前 12 个月内针对或抑制 LSD1/KDM1A 或 BCL 2 的治疗
- 有记录的吞咽困难、短肠综合征、胃轻瘫或其他限制口服药物摄入或胃肠道吸收的病症
- 如果在 IADA 开始前至少 3 周未完成治疗，则使用单胺氧化酶抑制剂（例如反苯环丙明）进行治疗
- AML 中枢神经系统活跃受累
- 不受控制的感染。 感染得到控制的参与者必须在 IADA 开始前至少 72 小时内保持无发热且血流动力学稳定，并且如果当前治疗与研究方案相互作用，则必须愿意接受替代治疗
- 活动性肝病或记录呈阳性乙型或丙型肝炎病毒（分别为 HBV/HCV）状态，除非在 IADA 开始前至少 3 个月内未检测到 HBV/HCV 病毒载量。 （资格评估不需要进行乙型或丙型肝炎检测。）
- 人类免疫缺陷病毒（HIV）血清学呈阳性且正在接受高效抗逆转录病毒疗法（HAART）（或其他可能干扰研究药物代谢的疗法）积极治疗的个体。 否则，如果艾滋病毒已通过另一种治疗类型得到控制，或者患者的艾滋病毒治疗存在可接受的修改，则可以考虑入组
- 在使用 Venetoclax 治疗前 23 天内使用 P-gp 抑制剂
- 在开始使用 Venetoclax 治疗之前，在 2 天或 3 个半衰期内使用强或中度 CYP3A4 诱导剂或抑制剂，以较长者为准
- 不愿意停止母乳喂养。 由于母亲接受化疗药物治疗后，哺乳期婴儿存在继发不良事件的潜在风险，因此在整个研究过程中以及最后一次 IADA 给药后至少 60 天也应避免母乳喂养
- 未控制的高血压（即收缩压 > 180 mm Hg，舒张压 > 95 mm Hg）。 在允许 C1D1 之前使用抗高血压药物来控制高血压
- 糖尿病控制不佳的患者。 糖尿病控制不佳定义为糖化血红蛋白 (HbA1c) ≥ 8%；如果满足所有其他纳入/排除标准，则因皮质类固醇给药而有短暂葡萄糖不耐受史的患者可以参加本研究
- 根据中心读数进行筛查时三次校正 QT 间期平均值（Fridericia 校正公式 [QTcF]）> 450 ms 的患者
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性不受控制的感染、心肺功能不稳定或急性功能不全（例如，症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常），或可能限制依从性的精神疾病或社会状况研究要求，由研究者自行决定
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：治疗剂量水平 -1（iadademstat、阿扎胞苷、venetoclax）
Iadademstat（75 mcg，5+2 天，每个周期 4 周中的 2 周）、Venetoclax（400 mg，第 1-14 天）、阿扎胞苷（75 mg/m2，第 1-7 天） 患者在第 0 个周期的第 1-5 天、然后第 1-5、8-12 和 15-19 天接受 iadademstat PO QD。 患者还接受 Venetoclax PO QD 第 1-21 天和阿扎胞苷 SC QD QD 第 1-7 天。 第 1 周期后出现 CR、CRh、CRi 或 MLFS 的患者继续在第 1-5、8-12 和 15-19 天接受 IADA PO QD，在第 1-7 天接受阿扎胞苷 SC QD，在第 1-21 天接受 Venetoclax PO QD。后续循环。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。 根据研究的临床指示，患者在筛查期间接受 ECHO 或 MUGA。 在整个试验过程中对患者进行骨髓活检。 此外，患者在筛选和试验期间还要接受血样采集。 |
进行血液样本采集
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
鉴于SC
其他名称：
接受MUGA
其他名称：
辅助研究
进行骨髓活检
其他名称：
给定 PO
其他名称：
经历回声
其他名称：
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|
实验性的：治疗剂量水平 1（iadademstat、阿扎胞苷、venetoclax）
Iadademstat（100 mcg，5+2 天，每个周期 4 周中的 2 周）、Venetoclax（400 mg，第 1-21 天）、阿扎胞苷（75 mg/m2，第 1-7 天） 患者在第 0 个周期的第 1-5 天、然后第 1-5、8-12 和 15-19 天接受 iadademstat PO QD。 患者还接受 Venetoclax PO QD 第 1-21 天和阿扎胞苷 SC QD QD 第 1-7 天。 第 1 周期后出现 CR、CRh、CRi 或 MLFS 的患者继续在第 1-5、8-12 和 15-19 天接受 IADA PO QD，在第 1-7 天接受阿扎胞苷 SC QD，在第 1-21 天接受 Venetoclax PO QD。后续循环。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。 根据研究的临床指示，患者在筛查期间接受 ECHO 或 MUGA。 在整个试验过程中对患者进行骨髓活检。 此外，患者在筛选和试验期间还要接受血样采集。 |
进行血液样本采集
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
鉴于SC
其他名称：
接受MUGA
其他名称：
辅助研究
进行骨髓活检
其他名称：
给定 PO
其他名称：
经历回声
其他名称：
|
|
实验性的：治疗剂量级别 2（iadademstat、阿扎胞苷、venetoclax）
Iadademstat（150 mcg，5+2 天，每个周期 4 周中的 2 周）、Venetoclax（400 mg，第 1-21 天）、阿扎胞苷（75 mg/m2，第 1-7 天） 患者在第 0 个周期的第 1-5 天、然后第 1-5、8-12 和 15-19 天接受 iadademstat PO QD。 患者还接受 Venetoclax PO QD 第 1-21 天和阿扎胞苷 SC QD QD 第 1-7 天。 第 1 周期后出现 CR、CRh、CRi 或 MLFS 的患者继续在第 1-5、8-12 和 15-19 天接受 IADA PO QD，在第 1-7 天接受阿扎胞苷 SC QD，在第 1-21 天接受 Venetoclax PO QD。后续循环。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。 根据研究的临床指示，患者在筛查期间接受 ECHO 或 MUGA。 在整个试验过程中对患者进行骨髓活检。 此外，患者在筛选和试验期间还要接受血样采集。 |
进行血液样本采集
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
鉴于SC
其他名称：
接受MUGA
其他名称：
辅助研究
进行骨髓活检
其他名称：
给定 PO
其他名称：
经历回声
其他名称：
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实验性的：治疗剂量水平-2（IADADEMSTAT，AZACITIDINE，VENETOCLAX）
IADADEMSTAT（75 MCG，5+2天，每个周期4周中的2天），Venetoclax（400 mg，第1-7天），Azacitidine（50 mg/m2，第1-7天）。 患者在周期0-5的第1-5天，然后在第1-5天，第8-12天和15-19天接受IADADEMSTAT PO QD。 患者还接受Venetoclax PO QD天1-21 Azacitidine SC QD QD 1-7。 第1周期后，患有CR，CRH，CRI或MLF的患者在第1-5天，8-12天和15-19，Azacitidine SC QD QD 1-7和随后周期的Venetoclax POD日1-21天继续接受IADA PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。 如临床研究所示，患者在筛查期间经历了回声或MUGA。 在整个试验过程中，骨髓活检的患者。 此外，患者在筛查和试验期间接受血液样本收集。 |
进行血液样本采集
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
鉴于SC
其他名称：
接受MUGA
其他名称：
辅助研究
进行骨髓活检
其他名称：
给定 PO
其他名称：
经历回声
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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特定IADADEMSTAT（IADA）剂量水平内剂量限制毒性（DLT）的发生率
大体时间：IADA的开始（组合疗法的第1周期）至周期1的结束（每个周期为28天）
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National Cancer Institute第5.0版（CTCAE V 5.0）的常见术语标准将评估。
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IADA的开始（组合疗法的第1周期）至周期1的结束（每个周期为28天）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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实现复合完全缓解的疗效 - 可评估参与者的百分比（CCR）
大体时间：IADA的开始（组合疗法的第1周期）以进行研究结束，平均1年
|
将定义为在IADADEMSTAT+ AZACITIDINE+ VENETOCLAX（IADA+ AZA+ VEN）上，将完全血液学恢复（CRH）（CRH）（CRH）（CRH）（CRH）（CRH）（CRH）（CRH）（CRH）（CRH）（CRH）（CRH）（CRH）（IAZA+ AZA+ VEN）而定义。
将估计具有点估计值和精确二项式置信区间（CI）作为摘要统计数据的有效性评估人群。
CRC率还将以单变量的逻辑回归进行建模，以确定任何基线患者或疾病特征是否与这些功效指标定义的临床反应相关。
|
IADA的开始（组合疗法的第1周期）以进行研究结束，平均1年
|
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达到总体响应（ORR）的效力 - 可评估参与者的百分比（ORR）
大体时间：IADA的开始（组合疗法的第1周期）以进行研究结束，平均1年
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将定义为在IADA+AZA+VEN上获得PR或更高的有效评估参与者的比例（即CR，CRH，CRI，无白血病状态或部分缓解[PR]）。
将估计具有点估计值和精确二项式顺式作为摘要统计数据的效力 - 可评估人群。
ORR还将以单变量的逻辑回归进行建模，以确定任何基线患者或疾病特征是否与这些功效指标定义的临床反应相关。
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IADA的开始（组合疗法的第1周期）以进行研究结束，平均1年
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治疗效果≥3级不良事件的发生率（AES）
大体时间：IADA的开始（组合疗法的第1周期）以进行研究结束，平均1年
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将以描述性统计数据，患者的整体和等级，归因（即，与治疗相关的AES单独的表）和严肃性（即严重不良事件的单独表）进行报告。
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IADA的开始（组合疗法的第1周期）以进行研究结束，平均1年
|
合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Curtis A Lachowiez、OHSU Knight Cancer Institute
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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