Évaluation du succès virologique et des changements métaboliques chez les patients passant d'un régime de traitement antirétroviral contenant du TDF à du TAF

De nombreux fournisseurs de médicaments anti-VIH font passer les patients du TDF au TAF contenant des schémas thérapeutiques antirétroviraux pour des raisons de sécurité, notamment des améliorations significatives de la santé osseuse et de la fonction rénale qui ont été démontrées dans des essais cliniques.1-3 Plusieurs études ont évalué l'efficacité et l'innocuité du passage des schémas thérapeutiques à base de TDF aux schémas thérapeutiques à base de TAF, mais la plupart ont permis de modifier d'autres composants du schéma thérapeutique en plus du TDF, ce qui peut fausser les résultats de l'étude. Par exemple, une méta-analyse récente a démontré que le TDF accompagné d'un rappel au ritonavir ou au cobicistat était associé à des risques plus élevés d'événements indésirables osseux et rénaux et à des taux plus faibles de suppression virologique par rapport au TAF. En revanche, lorsque le ritonavir et le cobicistat n'étaient pas utilisés, il n'y avait pas de différences d'efficacité et seulement des différences de sécurité marginales entre les agents de ténofovir.4 De plus, les mesures du succès du traitement en dehors du maintien de la suppression virologique, y compris les exigences pour des changements de régime supplémentaires en raison de la tolérabilité, du coût et de l'accès, n'ont pas été formellement évaluées. De plus, en dehors de la fonction rénale et de la santé osseuse, aucune évaluation complète des changements métaboliques après les changements de TDF à TAF n'a été réalisée. Plus précisément, les modifications du poids, de l'indice de masse corporelle et du contrôle glycémique n'ont pas été étudiées chez les patients passant du TDF au TAF dans les essais cliniques et les modifications du cholestérol et du risque de maladie cardiovasculaire n'ont fait l'objet que d'une évaluation minimale.5 La prise de poids survient le plus souvent après l'initiation du TAR chez les patients naïfs de traitement, mais a été observé chez des patients virologiquement contrôlés effectuant certains changements de TAR. Le gain de poids après le passage du TDF au TAF n'a pas été mesuré dans les essais cliniques, mais a été noté de manière anecdotique au sein de notre population clinique et devrait justifier une enquête supplémentaire.

En termes de cholestérol et de risque de maladie cardiovasculaire, des essais cliniques antérieurs ont identifié des différences dans les mesures du cholestérol sérique chez les patients recevant du TDF et du TAF, mais aucune évaluation formelle des différences potentielles de risque de maladie cardiovasculaire qui en résultent n'a été effectuée :

• Le premier essai était une étude multicentrique de phase II, randomisée, en double aveugle, double factice, qui comparait l'innocuité et l'efficacité du TAF et du TDF.6 Le groupe sous contrôle actif a reçu 150 mg d'elvitégravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d'emtricitabine et 200 mg de TDF (E/C/F/TDF). Le bras de l'étude a reçu de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du TAF (E/C/F/TAF). Les sujets recevant E/C/F/TAF ont présenté davantage d'augmentations de grade 3 ou 4 du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) (9 % contre 3 %). Cependant, l'augmentation médiane des LDL à jeun était similaire entre les groupes (+17 vs +11 mg/dL, p=0,11). Des différences significatives ont été observées pour le cholestérol total (+30 vs +17 mg/dL, p=0,007) et les lipoprotéines de haute densité (HDL) (+7 vs +3 mg/dL, p=0,023), mais le cholestérol total : HDL le ratio est resté similaire pour les deux bras de traitement.
• Un deuxième essai multicentrique de phase II, randomisé, en double aveugle et double factice a comparé le darunavir 800 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabine 200 mg/TAF 10 mg (D/C/F/TAF) au darunavir 800 mg, au cobicistat 150 mg et à l'emtricitabine coformulée 200 mg /TDF 300mg (D+C+F/TDF).7 Plus de 230 sujets ont été sélectionnés et 153 ont été randomisés 2:1 pour recevoir soit D/C/F/TAF (n=103) soit D+C+F/TDF (n=50). Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la suppression virologique aux semaines 24 et 48. L'innocuité et la tolérabilité ont été évaluées par des mesures rénales, osseuses et métaboliques. À la fin de l'essai, les changements de lipides à jeun par rapport au départ étaient plus importants dans le groupe TAF à la semaine 48 pour le cholestérol total (+40 vs +5 mg/dL, p<0,001), LDL (+26 vs +4 mg/dL, p<0,001), HDL (+7 vs +3 mg/dL, p=0,009) et triglycérides (+29 vs -5 mg/dL, p=0,007). La variation totale du rapport cholestérol total/HDL était à nouveau comparable entre les groupes (0 vs -0,2, p=0,15).
• Une étude ouverte randomisée, contrôlée contre comparateur actif a évalué l'innocuité et l'efficacité du passage de patients infectés par le VIH virologiquement supprimés de leur régime à base de TDF à E/C/F/TAF.8 L'étude a évalué 601 patients qui ont été randomisés 2:1 pour recevoir E/C/F/TAF (n = 402) ou maintenir leur régime actuel de FTC/TDF plus atazanavir boosté par le cobicistat ou le ritonavir (n = 199). Encore une fois, les patients recevant E/C/F/TAF présentaient des augmentations médianes statistiquement significatives du cholestérol total (+23 vs + 5 mg/dL, p<0,001) et du LDL (+9 vs -1 mg/dL, p<0,001 ). De plus, la proportion de patients ayant initié des agents modificateurs des lipides était plus élevée dans le groupe E/C/F/TAF mais n'était pas statistiquement significative (8,5 % contre 5 %, p = 0,14).

Dans chaque essai, il est évident que les patients recevant du TAF présentent des élévations plus importantes des taux de cholestérol sérique par rapport au TDF. Cependant, la majorité des essais notent également que le rapport cholestérol total/HDL semble être similaire chez les receveurs de TDF et de TAF. Cette valeur a été utilisée par les chercheurs pour suggérer qu'il est peu probable que des différences de risque de maladie cardiovasculaire soient présentes entre les receveurs de TDF et de TAF malgré des augmentations considérables des taux de cholestérol total, de LDL et de triglycérides chez les receveurs de TAF. Les lignes directrices actuelles de l'ACC/AHA sur le traitement du cholestérol sanguin pour réduire le risque cardiovasculaire athéroscléreux chez l'adulte ne recommandent pas l'utilisation du rapport cholestérol total/HDL pour déterminer le risque de maladie cardiovasculaire.9 Ils recommandent plutôt d'utiliser le système de notation de la maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD), qui intègre les valeurs de cholestérol en plus d'autres facteurs qui influencent le risque de maladie cardiovasculaire. Ce niveau d'évaluation du risque de maladie cardiovasculaire n'a pas été réalisé et évalué pour le TAF et le TDF dans les essais cliniques.

L'étude actuelle est importante car elle ajoutera aux connaissances cliniques actuelles sur le TAF en termes d'efficacité, d'innocuité et de tolérabilité. Il évaluera le succès du traitement lorsque les patients ont isolé le passage du TDF au TAF en analysant les réponses virologiques et immunologiques en plus de la nécessité de changements de régime ultérieurs en raison d'une mauvaise tolérance, d'une restriction des coûts ou de limitations d'accès. Cette étude fournira également une évaluation complète des changements métaboliques potentiels suite à des changements isolés de TDF en TAF. Cela comprend des modifications de l'incidence du syndrome métabolique, des modifications du taux de cholestérol et du risque de maladie cardiovasculaire, des modifications du poids et de l'indice de masse corporelle (IMC) et des modifications du contrôle glycémique et de la fonction rénale.