Vurdering af virologisk succes og metaboliske ændringer hos patienter, der skifter fra en TDF til TAF indeholdende antiretroviral terapiregime

Mange udbydere af HIV-medicin skifter patienter fra TDF til TAF indeholdende ART-regimer af sikkerhedsmæssige årsager, herunder betydelige forbedringer i knoglesundhed og nyrefunktion, som er blevet påvist i kliniske forsøg.1-3 Flere undersøgelser har evalueret effektiviteten og sikkerheden ved at skifte fra TDF- til TAF-baserede regimer, men de fleste tillod andre komponenter i ART-kuren at ændre sig ud over TDF, hvilket kan forvirre undersøgelsesresultaterne. For eksempel viste en nylig meta-analyse, at TDF ledsaget af ritonavir- eller cobicistat-boosting var forbundet med højere risiko for knogle- og nyrebivirkninger og lavere forekomst af virologisk suppression sammenlignet med TAF. I modsætning hertil, når ritonavir og cobicistat ikke blev brugt, var der ingen effektforskelle og kun marginale sikkerhedsforskelle mellem tenofovirmidler.4 Derudover er mål for behandlingssucces bortset fra opretholdelse af virologisk suppression, herunder krav om yderligere regimeændringer på grund af tolerabilitet, omkostninger og adgang, ikke blevet formelt evalueret. Bortset fra nyrefunktion og knoglesundhed er der ikke udført omfattende evalueringer af metaboliske ændringer efter TDF til TAF-skift. Specifikt er ændringer i vægt, kropsmasseindeks og glykæmisk kontrol ikke blevet undersøgt hos patienter, der skifter fra TDF til TAF i kliniske forsøg, og ændringer i risikoen for kolesterol og kardiovaskulær sygdom er kun blevet vurderet minimalt.5 Vægtøgning forekommer oftest efter initieringen af ART hos behandlingsnaive patienter, men er blevet bemærket hos virologisk undertrykte patienter, der foretager visse ART-ændringer. Vægtøgning efter TDF til TAF-skift blev ikke målt i kliniske forsøg, men er blevet noteret anekdotisk i vores klinikpopulation og menes at berettige yderligere undersøgelser.

Hvad angår kolesterol- og kardiovaskulær sygdomsrisiko, har tidligere kliniske forsøg identificeret forskelle i serumkolesterolmålinger hos patienter, der får TDF og TAF, men formelle vurderinger af de resulterende potentielle forskelle i risikoen for hjertekarsygdomme har ikke fundet sted:

• Det første forsøg var et fase II, randomiseret, dobbelt-blindt, dobbelt-dummy, multicenter-studie, der sammenlignede sikkerheden og effekten af ​​TAF og TDF.6 Den aktivt kontrollerede arm modtog elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabin 200 mg og TDF 200 mg (E/C/F/TDF). Studiearmen modtog elvitegravir, cobicistat, emtricitabin og TAF (E/C/F/TAF). Forsøgspersoner, der modtog E/C/F/TAF, oplevede flere grad 3 eller 4 stigninger i low-density lipoprotein cholesterol (LDL) (9 % vs. 3 %). Imidlertid var medianstigningen i fastende LDL ens mellem grupperne (+17 vs. +11 mg/dL, p=0,11). Signifikante forskelle blev observeret for totalt kolesterol (+30 vs +17 mg/dL, p=0,007) og high-density lipoprotein (HDL) (+7 vs +3 mg/dL, p=0,023), men det totale kolesterol: HDL forholdet forblev ens for begge behandlingsarme.
• En anden fase II, randomiseret, dobbeltblind, dobbelt-dummy multicenterforsøg sammenlignede darunavir 800mg/cobicistat 150mg/emtricitabin 200mg/TAF 10mg (D/C/F/TAF) med darunavir 800mg, cobicistat 150mg, 0mg og cobicistat 0mg. /TDF 300mg (D+C+F/TDF).7 Mere end 230 forsøgspersoner blev screenet, og 153 blev randomiseret 2:1 til at modtage enten D/C/F/TAF (n=103) eller D+C+F/TDF (n=50). Det primære effektudfald var virologisk suppression i uge 24 og 48. Sikkerhed og tolerabilitet blev vurderet gennem nyre-, knogle- og metaboliske målinger. Ved afslutningen af ​​forsøget var fastende lipidændringer fra baseline større i TAF-gruppen i uge 48 for total kolesterol (+40 vs. +5 mg/dL, p<0,001), LDL (+26 vs. +4 mg/dL, p<0,001), HDL (+7 vs. +3 mg/dL, p=0,009) og triglycerider (+29 vs. -5 mg/dL, p=0,007). Den totale ændring i total kolesterol:HDL-forhold var igen sammenlignelig mellem grupperne (0 vs. -0,2, p=0,15).
• Et randomiseret, aktivt kontrolleret, åbent studie vurderede sikkerheden og effektiviteten af ​​at skifte virologisk undertrykte HIV-inficerede patienter fra deres TDF-baserede regime til E/C/F/TAF.8 Undersøgelsen vurderede 601 patienter, som blev randomiseret 2:1 til at modtage E/C/F/TAF (n=402) eller opretholde deres nuværende regime med FTC/TDF plus atazanavir boostet med cobicistat eller ritonavir (n=199). Igen havde patienter, der fik E/C/F/TAF, statistisk signifikante medianstigninger i total kolesterol (+23 vs. + 5 mg/dL, p<0,001) og i LDL (+9 vs -1 mg/dL, p<0,001 ). Derudover var andelen af ​​patienter, der startede lipidmodificerende midler, større i E/C/F/TAF-gruppen, men var ikke statistisk signifikant (8,5 % vs. 5 %, p=0,14).

I hvert forsøg er det tydeligt, at patienter, der modtager TAF, har større stigninger i serumkolesterolniveauer sammenlignet med TDF. Imidlertid bemærker størstedelen af ​​forsøgene også, at det totale kolesterol:HDL-forhold ser ud til at være ens blandt TDF- og TAF-modtagere. Denne værdi er blevet brugt af efterforskere til at antyde, at forskelle i risikoen for hjertekarsygdomme sandsynligvis ikke er til stede blandt TDF- og TAF-modtagere på trods af betydelige stigninger i totalt kolesterol, LDL og triglycerider hos TAF-modtagere. De nuværende ACC/AHA-retningslinjer for behandling af kolesterol i blodet for at reducere aterosklerotisk kardiovaskulær risiko hos voksne, anbefaler ikke brugen af ​​totalkolesterol:HDL-forholdet til at bestemme risikoen for hjertekarsygdomme.9 De anbefaler snarere at bruge det aterosklerotiske kardiovaskulære (ASCVD) scoringssystem, som inkorporerer kolesterolværdier ud over andre faktorer, der påvirker risikoen for hjertekarsygdomme. Dette niveau af risikovurdering af kardiovaskulær sygdom er ikke blevet udført og vurderet for TAF og TDF i kliniske forsøg.

Den nuværende undersøgelse er væsentlig, fordi den vil tilføje den nuværende kliniske viden om TAF med hensyn til effektivitet, sikkerhed og tolerabilitet. Det vil evaluere behandlingssucces, når patienter har isoleret TDF til TAF-skift ved at analysere virologiske og immunologiske responser ud over behovet for efterfølgende regimeændringer på grund af dårlig tolerabilitet, omkostningsbegrænsninger eller adgangsbegrænsninger. Denne undersøgelse vil også give en omfattende vurdering af potentielle metaboliske ændringer efter isolerede TDF til TAF ændringer. Dette omfatter ændringer i forekomsten af ​​metabolisk syndrom, ændringer i risikoen for kolesterol og kardiovaskulære sygdomme, ændringer i vægt og kropsmasseindeks (BMI) og ændringer i glykæmisk kontrol og nyrefunktion.