Bewertung des virologischen Erfolgs und der Stoffwechselveränderungen bei Patienten, die von einem TDF- auf ein TAF-haltiges antiretrovirales Therapieschema umsteigen

Viele Anbieter von HIV-Medikamenten stellen ihre Patienten aus Sicherheitsgründen von TDF auf TAF-haltige ART-Therapien um, einschließlich erheblicher Verbesserungen der Knochengesundheit und Nierenfunktion, die in klinischen Studien nachgewiesen wurden.1-3 Mehrere Studien haben die Wirksamkeit und Sicherheit des Wechsels von TDF- zu TAF-basierten Therapien untersucht, die meisten ließen jedoch zu, dass neben TDF auch andere Komponenten der ART-Therapie geändert wurden, was die Studienergebnisse verfälschen könnte. Beispielsweise zeigte eine aktuelle Metaanalyse, dass TDF in Kombination mit einer Auffrischung mit Ritonavir oder Cobicistat im Vergleich zu TAF mit einem höheren Risiko für Knochen- und Nierenschädigungen und geringeren Raten virologischer Suppression verbunden war. Wenn dagegen Ritonavir und Cobicistat nicht verwendet wurden, gab es keine Wirksamkeitsunterschiede und nur geringfügige Sicherheitsunterschiede zwischen Tenofovir-Wirkstoffen.4 Darüber hinaus wurden Messgrößen für den Behandlungserfolg, abgesehen von der Aufrechterhaltung der virologischen Unterdrückung, einschließlich der Notwendigkeit zusätzlicher Therapieänderungen aufgrund von Verträglichkeit, Kosten und Zugang, nicht offiziell bewertet. Abgesehen von der Nierenfunktion und der Knochengesundheit wurden darüber hinaus keine umfassenden Bewertungen der Stoffwechselveränderungen nach der Umstellung von TDF auf TAF durchgeführt. Insbesondere wurden Veränderungen des Gewichts, des Body-Mass-Index und der Blutzuckerkontrolle bei Patienten, die von TDF auf TAF umgestellt wurden, in klinischen Studien nicht untersucht, und Veränderungen des Cholesterinspiegels und des Risikos für Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurden nur minimal bewertet.5 Eine Gewichtszunahme tritt am häufigsten nach der Einleitung auf von ART bei therapienaiven Patienten, wurde jedoch bei virologisch unterdrückten Patienten beobachtet, die bestimmte ART-Änderungen vornahmen. Die Gewichtszunahme nach der Umstellung von TDF auf TAF wurde in klinischen Studien nicht gemessen, wurde jedoch in unserer Klinikpopulation anekdotisch festgestellt und erfordert vermutlich weitere Untersuchungen.

Im Hinblick auf das Risiko von Cholesterin und Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurden in früheren klinischen Studien Unterschiede bei den Serumcholesterinmessungen bei Patienten festgestellt, die TDF und TAF erhielten, formelle Bewertungen der daraus resultierenden potenziellen Unterschiede im Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen fanden jedoch nicht statt:

• Bei der ersten Studie handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Double-Dummy-Studie der Phase II, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von TAF und TDF verglichen wurden.6 Der aktiv kontrollierte Arm erhielt 150 mg Elvitegravir, 150 mg Cobicistat, 200 mg Emtricitabin und 200 mg TDF (E/C/F/TDF). Der Studienarm erhielt Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und TAF (E/C/F/TAF). Bei Probanden, die E/C/F/TAF erhielten, kam es zu einem stärkeren Anstieg des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL) vom Grad 3 oder 4 (9 % gegenüber 3 %). Allerdings war der mittlere Anstieg des Nüchtern-LDL zwischen den Gruppen ähnlich (+17 vs. +11 mg/dl, p=0,11). Signifikante Unterschiede wurden für Gesamtcholesterin (+30 vs. +17 mg/dl, p=0,007) und High-Density-Lipoprotein (HDL) (+7 vs. +3 mg/dl, p=0,023) beobachtet, aber für das Gesamtcholesterin:HDL Das Verhältnis blieb für beide Behandlungsarme ähnlich.
• In einer zweiten randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Double-Dummy-Studie der Phase II wurde Darunavir 800 mg/Cobicistat 150 mg/Emtricitabin 200 mg/TAF 10 mg (D/C/F/TAF) mit Darunavir 800 mg, Cobicistat 150 mg und co-formuliertem Emtricitabin 200 mg verglichen /TDF 300 mg (D+C+F/TDF).7 Mehr als 230 Probanden wurden gescreent und 153 wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder D/C/F/TAF (n=103) oder D+C+F/TDF (n=50). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die virologische Unterdrückung in den Wochen 24 und 48. Sicherheit und Verträglichkeit wurden durch Nieren-, Knochen- und Stoffwechselmessungen beurteilt. Am Ende des Versuchs waren die Nüchtern-Lipidveränderungen gegenüber dem Ausgangswert in der TAF-Gruppe in Woche 48 beim Gesamtcholesterin größer (+40 vs. +5 mg/dl, p<0,001). LDL (+26 vs. +4 mg/dl, p<0,001), HDL (+7 vs. +3 mg/dl, p=0,009) und Triglyceride (+29 vs. -5 mg/dl, p=0,007). Die Gesamtveränderung des Gesamtcholesterin:HDL-Verhältnisses war wiederum zwischen den Gruppen vergleichbar (0 vs. -0,2, p=0,15).
• In einer randomisierten, aktiv kontrollierten, offenen Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit der Umstellung virologisch supprimierter HIV-infizierter Patienten von ihrem TDF-basierten Regime auf E/C/F/TAF untersucht.8 In der Studie wurden 601 Patienten untersucht, die im Verhältnis 2:1 randomisiert der Behandlung mit E/C/F/TAF zugeteilt wurden (n=402) oder die ihr derzeitiges Behandlungsschema mit FTC/TDF plus Atazanavir, verstärkt mit Cobicistat oder Ritonavir, beibehielten (n=199). Auch hier zeigten Patienten, die E/C/F/TAF erhielten, einen statistisch signifikanten mittleren Anstieg des Gesamtcholesterins (+23 vs. + 5 mg/dl, p<0,001) und des LDL (+9 vs. -1 mg/dl, p<0,001). ). Darüber hinaus war der Anteil der Patienten, die mit lipidmodifizierenden Mitteln begannen, in der E/C/F/TAF-Gruppe höher, aber statistisch nicht signifikant (8,5 % vs. 5 %, p = 0,14).

In jeder Studie wurde deutlich, dass bei Patienten, die TAF erhielten, der Serumcholesterinspiegel im Vergleich zu TDF stärker anstieg. Die Mehrzahl der Studien stellt jedoch auch fest, dass das Gesamtcholesterin-HDL-Verhältnis bei TDF- und TAF-Empfängern ähnlich zu sein scheint. Dieser Wert wurde von Forschern verwendet, um darauf hinzuweisen, dass Unterschiede im Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen zwischen TDF- und TAF-Empfängern trotz erheblicher Erhöhungen des Gesamtcholesterin-, LDL- und Triglyceridspiegels bei TAF-Empfängern unwahrscheinlich sind. Die aktuellen ACC/AHA-Richtlinien zur Behandlung von Blutcholesterin zur Reduzierung des atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Risikos bei Erwachsenen empfehlen nicht die Verwendung des Gesamtcholesterin-HDL-Verhältnisses zur Bestimmung des Risikos für Herz-Kreislauf-Erkrankungen.9 Sie empfehlen vielmehr die Verwendung des Bewertungssystems für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD), das neben anderen Faktoren, die das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeinflussen, auch Cholesterinwerte berücksichtigt. Dieses Ausmaß der Risikobewertung für Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurde für TAF und TDF in klinischen Studien nicht durchgeführt und bewertet.

Die aktuelle Studie ist von Bedeutung, da sie das aktuelle klinische Wissen über TAF im Hinblick auf Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit erweitern wird. Es wird den Behandlungserfolg bewerten, wenn Patienten isoliert von TDF auf TAF umgestellt haben, indem virologische und immunologische Reaktionen sowie die Notwendigkeit nachfolgender Therapieänderungen aufgrund schlechter Verträglichkeit, Kostenbeschränkungen oder Zugangsbeschränkungen analysiert werden. Diese Studie wird auch eine umfassende Bewertung möglicher Stoffwechselveränderungen nach isolierten TDF-zu-TAF-Änderungen liefern. Dazu gehören Veränderungen in der Inzidenz des metabolischen Syndroms, Veränderungen des Cholesterinspiegels und des Risikos für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Veränderungen des Gewichts und des Body-Mass-Index (BMI) sowie Veränderungen der Blutzuckerkontrolle und der Nierenfunktion.