Vurdere virologisk suksess og metabolske endringer hos pasienter som bytter fra en TDF til TAF-inneholdende antiretroviral terapiregime

Mange leverandører av HIV-medisin bytter pasienter fra TDF til TAF som inneholder ART-kurer av sikkerhetsgrunner, inkludert betydelige forbedringer i beinhelse og nyrefunksjon som er påvist i kliniske studier.1-3 Flere studier har evaluert effektiviteten og sikkerheten ved å bytte fra TDF- til TAF-baserte regimer, men de fleste tillot andre komponenter i ART-regimet å endre seg i tillegg til TDF, noe som kan forvirre studieresultatene. For eksempel viste en fersk metaanalyse at TDF ledsaget av ritonavir- eller kobicistat-forsterkning var assosiert med høyere risiko for ben- og nyrebivirkninger og lavere forekomst av virologisk undertrykkelse sammenlignet med TAF. Derimot, når ritonavir og kobicistat ikke ble brukt, var det ingen effektforskjeller og bare marginale sikkerhetsforskjeller mellom tenofovirmidler.4 I tillegg har mål for behandlingssuksess bortsett fra opprettholdelse av virologisk undertrykkelse, inkludert krav om ytterligere regimeendringer på grunn av tolerabilitet, kostnad og tilgang, ikke blitt formelt evaluert. Dessuten, bortsett fra nyrefunksjon og beinhelse, er det ikke utført omfattende evalueringer av metabolske endringer etter TDF til TAF-bytter. Spesifikt har endringer i vekt, kroppsmasseindeks og glykemisk kontroll ikke blitt studert hos pasienter som har byttet fra TDF til TAF i kliniske studier, og endringer i risikoen for kolesterol og kardiovaskulær sykdom har kun vært minimal vurdering.5 Vektøkning oppstår oftest etter oppstart. av ART hos behandlingsnaive pasienter, men har blitt observert hos virologisk undertrykte pasienter som gjør visse ART-endringer. Vektøkning etter bytte av TDF til TAF ble ikke målt i kliniske studier, men har blitt registrert anekdotisk i vår klinikkpopulasjon og antas å berettige ytterligere undersøkelser.

Når det gjelder kolesterol- og kardiovaskulær sykdomsrisiko, har tidligere kliniske studier identifisert forskjeller i serumkolesterolmålinger hos pasienter som får TDF og TAF, men formelle vurderinger av de resulterende potensielle forskjellene i risiko for hjerte- og karsykdommer har ikke forekommet:

• Den første studien var en fase II, randomisert, dobbeltblind, dobbeltdummy, multisenterstudie som sammenlignet sikkerheten og effekten av TAF og TDF.6 Den aktivt kontrollerte armen fikk elvitegravir 150 mg, kobicistat 150 mg, emtricitabin 200 mg og TDF 200 mg (E/C/F/TDF). Studiearmen fikk elvitegravir, kobicistat, emtricitabin og TAF (E/C/F/TAF). Forsøkspersoner som fikk E/C/F/TAF opplevde flere grad 3 eller 4 økninger i lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL) (9 % vs. 3 %). Imidlertid var median økning i fastende LDL lik mellom gruppene (+17 vs. +11 mg/dL, p=0,11). Signifikante forskjeller ble observert for totalkolesterol (+30 vs +17 mg/dL, p=0,007) og høydensitetslipoprotein (HDL) (+7 vs +3 mg/dL, p=0,023), men totalkolesterol:HDL forholdet forble likt for begge behandlingsarmene.
• En andre fase II, randomisert, dobbeltblind, dobbeltdummy multisenterstudie sammenlignet darunavir 800mg/kobicistat 150mg/emtricitabin 200mg/TAF 10mg (D/C/F/TAF) med darunavir 800mg, kobicistat 150mg, 0mg og 0mg. /TDF 300mg (D+C+F/TDF).7 Mer enn 230 forsøkspersoner ble screenet, og 153 ble randomisert 2:1 for å motta enten D/C/F/TAF (n=103) eller D+C+F/TDF (n=50). Det primære effektutfallet var virologisk undertrykkelse i uke 24 og 48. Sikkerhet og tolerabilitet ble vurdert gjennom nyre-, ben- og metabolske målinger. Ved slutten av studien var fastende lipidforandringer fra baseline større i TAF-gruppen ved uke 48 for totalkolesterol (+40 vs. +5 mg/dL, p<0,001), LDL (+26 vs. +4 mg/dL, p<0,001), HDL (+7 vs. +3 mg/dL, p=0,009), og triglyserider (+29 vs. -5 mg/dL, p=0,007). Den totale endringen i totalkolesterol:HDL-forholdet var igjen sammenlignbar mellom grupper (0 vs. -0,2, p=0,15).
• En randomisert, aktiv-kontrollert, åpen studie vurderte sikkerheten og effekten av å bytte virologisk undertrykte HIV-infiserte pasienter fra deres TDF-baserte regime til E/C/F/TAF.8 Studien vurderte 601 pasienter som ble randomisert 2:1 til å motta E/C/F/TAF (n=402) eller opprettholde sitt nåværende regime med FTC/TDF pluss atazanavir boostet med kobicistat eller ritonavir (n=199). Igjen hadde pasienter som fikk E/C/F/TAF statistisk signifikant median økning i totalkolesterol (+23 vs. + 5 mg/dL, p<0,001) og i LDL (+9 vs -1 mg/dL, p<0,001 ). I tillegg var andelen pasienter som startet lipidmodifiserende midler større i E/C/F/TAF-gruppen, men var ikke statistisk signifikant (8,5 % vs. 5 %, p=0,14).

I hver studie er det tydelig at pasienter som får TAF har større økninger i serumkolesterolnivåer sammenlignet med TDF. Imidlertid bemerker flertallet av forsøkene også at totalkolesterol:HDL-forholdet ser ut til å være likt blant TDF- og TAF-mottakere. Denne verdien har blitt brukt av etterforskere for å antyde at forskjeller i kardiovaskulær sykdomsrisiko er usannsynlig å være tilstede blant TDF- og TAF-mottakere til tross for betydelige økninger i totalt kolesterol, LDL og triglyserider hos TAF-mottakere. De gjeldende ACC/AHA-retningslinjene for behandling av blodkolesterol for å redusere aterosklerotisk kardiovaskulær risiko hos voksne, anbefaler ikke bruk av totalkolesterol:HDL-forholdet for å bestemme risikoen for kardiovaskulær sykdom.9 Snarere anbefaler de å bruke det aterosklerotiske kardiovaskulær sykdom (ASCVD) skåringssystemet, som inkluderer kolesterolverdier i tillegg til andre faktorer som påvirker risikoen for kardiovaskulær sykdom. Dette nivået av risikovurdering for kardiovaskulær sykdom er ikke utført og vurdert for TAF og TDF i kliniske studier.

Den nåværende studien er betydelig fordi den vil legge til dagens kliniske kunnskap om TAF når det gjelder effekt, sikkerhet og tolerabilitet. Den vil evaluere behandlingssuksess når pasienter har isolert TDF til TAF-brytere ved å analysere virologiske og immunologiske responser i tillegg til behovet for påfølgende regimeendringer på grunn av dårlig tolerabilitet, kostnadsbegrensninger eller tilgangsbegrensninger. Denne studien vil også gi en omfattende vurdering av potensielle metabolske endringer etter isolerte TDF til TAF endringer. Dette inkluderer endringer i forekomsten av metabolsk syndrom, endringer i kolesterol- og kardiovaskulær sykdomsrisiko, endringer i vekt og kroppsmasseindeks (BMI), og endringer i glykemisk kontroll og nyrefunksjon.