ADAMTS13 dans le purpura thrombotique thrombocytopénique (ADAMTS13)

Le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) est une microangiopathie thrombotique définie par la formation spontanée de thrombus plaquettaires dans les microvaisseaux. Ces microthrombus plaquettaires sont responsables d'une anémie hémolytique mécanique, d'une thrombocytopénie et d'une ischémie multiviscérale. Le PTT est une maladie rare mais potentiellement mortelle en l'absence de traitement approprié (PLASMATHÉRAPIE). Le début de la maladie survient généralement à l'âge adulte (syndrome de MOSCHCOVITZ) et rarement dans l'enfance (syndrome d'UPSHAW-SCHULMAN). Le TTP est sporadique ou récurrent avec de multiples rechutes imprévisibles. La physiopathologie du TTP est restée obscure jusqu'à ce qu'une nouvelle métalloprotéase, ADAMTS13, soit impliquée dans environ 90 % de tous les cas. Physiologiquement, la fonction ADAMTS13 consiste à limiter la taille des multimères du facteur von WILLBRAND (VWF) et par conséquent, leur capacité hémostatique. Une grande majorité de TTP est associée à un déficit sévère de l'activité ADAMTS13 conduisant à l'accumulation de multimères VWF ultra larges dans le plasma induisant la formation de microthrombus plaquettaires dans la microcirculation. Dans la plupart des cas, le déficit sévère en ADAMTS13 est acquis via des auto-anticorps dirigés contre ADAMTS13 ; plus rarement, le déficit en ADAMTS13 est héréditaire via des mutations du gène ADAMTS13. Les auto-anticorps ADAMTS13 sont soit inhibiteurs de l'activité catalytique, soit non inhibiteurs. Les mutations ADAMTS13 sont réparties sur tout le gène.

Le pronostic du PTT est assez hétérogène. En effet, chez environ un tiers des patients, le TTP est réfractaire à la PLASMATHÉRAPIE et/ou rechute chronique. Jusqu'à présent, les facteurs pronostiques du TTP ne sont pas connus. Leur identification est pourtant cruciale à la fois pour adapter le traitement curatif d'un épisode aigu (ajout d'agents immunosuppresseurs de première intention à la PLASMATHÉRAPIE) et pour prévenir les rechutes.

Dans ce contexte, l'objectif du projet actuel est d'identifier certains facteurs pronostiques liés à ADAMTS13 dans le PTT. Une étude nationale prospective multicentrique incluant des patients adultes et pédiatriques atteints de PTT lié à un déficit sévère en ADAMTS13 sera conçue sur une période de trois ans. Cette étude impliquera notre groupe en tant que centre de référence français pour l'ADAMTS13 et environ 50 services cliniques de différents hôpitaux français. Les patients seront testés pour l'activité et l'antigène ADAMTS13, les anticorps ADAMTS13 et le séquençage du gène ADAMTS13. Notre hypothèse principale est que l'inactivation des domaines ADAMTS13 cruciaux pour son activité catalytique, soit par des auto-anticorps inhibiteurs (TTP acquis) soit par des mutations génétiques (TTP héréditaire) est un facteur majeur de mauvais pronostic.