ADAMTS13 tromboottisessa trombosytopeenisessa purppurassa (ADAMTS13)
ADAMTS13:een liittyvät prognostiset tekijät aikuisten ja lasten tromboottisessa trombosytopeenisessa purppurassa
Tromboottinen trombosytopeeninen purppura (TTP) on tromboottinen mikroangiopatia, joka johtuu verihiutaletukkien spontaanista muodostumisesta mikrosuonissa. Nämä verihiutaleiden mikrotrombit ovat vastuussa mekaanisesta hemolyyttisestä anemiasta, trombosytopeniasta ja multiviskeraalisesta iskemiasta. TTP on harvinainen mutta hengenvaarallinen sairaus asianmukaisen hoidon puuttuessa (PLASMATERAPIA). Sairaus alkaa yleensä aikuisiässä (MOSCHCOVITZ-oireyhtymä) ja harvoin lapsuudessa (UPSHAW-SCHULMANin oireyhtymä). TTP on joko satunnainen tai toistuva, ja siinä on useita arvaamattomia pahenemisvaiheita. TTP-patofysiologia on pysynyt epäselvänä, kunnes uuden metalloproteaasin ADAMTS13:n on osoitettu olevan mukana noin 90 %:ssa kaikista tapauksista. Fysiologisesti ADAMTS13:n toiminta koostuu von Willebrand -tekijän (VWF) multimeerien koon ja siten niiden hemostaattisen kapasiteetin rajoittamisesta. Suurin osa TTP:stä liittyy vakavaan ADAMTS13:n puutteeseen. Useimmissa tapauksissa vakava ADAMTS13-puutos saadaan ADAMTS13:n vastaisten autovasta-aineiden kautta; harvemmin ADAMTS13-puutos on perinnöllistä ADAMTS13-geenimutaatioiden kautta. ADAMTS13-autovasta-aineet joko estävät katalyyttistä aktiivisuutta tai eivät inhiboivat. ADAMTS13-mutaatiot ovat levinneet kaikkialle geeniin.
TTP-ennuste on melko heterogeeninen. Itse asiassa noin kolmanneksella potilaista TTP ei ole vastustuskykyinen PLASMATERAPIAlle ja/tai krooniselle uusiutumiselle. Toistaiseksi TTP:n ennustetekijöitä ei tunneta. Niiden tunnistaminen on kuitenkin ratkaisevan tärkeää sekä akuutin episodin parantavan hoidon mukauttamisessa (ensimmäisen tarkoituksen immunosuppressiivisten aineiden lisääminen PLASMATERAPIAAN) että uusiutumisen estämiseksi.
Tässä yhteydessä nykyisen projektin tavoitteena on tunnistaa joitain ADAMTS13:een liittyviä ennustetekijöitä TTP:ssä. Kansallinen prospektiivinen monikeskustutkimus, joka sisältää sekä aikuis- että lapsipotilaita, joilla on vakavaan ADAMTS13-puutteeseen liittyvä TTP, suunnitellaan kolmen vuoden ajanjaksolle. Tähän tutkimukseen osallistuu ryhmämme ADAMTS13:n ranskalaisena referenssikeskuksena ja 10 kliinistä osastoa eri ranskalaisista sairaaloista. Potilailta testataan ADAMTS13-aktiivisuus ja antigeeni, ADAMTS13-vasta-aineet ja ADAMTS13-geenisekvensointi. Päähypoteesimme on, että ADAMTS13-domeenien inaktivointi, joka on ratkaisevan tärkeä sen katalyyttisen aktiivisuuden kannalta, joko inhiboivilla autovasta-aineilla (hankittu TTP) tai geneettisillä mutaatioilla (perinnöllinen TTP) on merkittävä huono ennustetekijä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Tromboottinen trombosytopeeninen purppura (TTP) on tromboottinen mikroangiopatia, joka johtuu verihiutaletukkien spontaanista muodostumisesta mikrosuonissa. Nämä verihiutaleiden mikrotrombit ovat vastuussa mekaanisesta hemolyyttisestä anemiasta, trombosytopeniasta ja multiviskeraalisesta iskemiasta. TTP on harvinainen mutta hengenvaarallinen sairaus asianmukaisen hoidon puuttuessa (PLASMATERAPIA). Sairaus alkaa yleensä aikuisiässä (MOSCHCOVITZ-oireyhtymä) ja harvoin lapsuudessa (UPSHAW-SCHULMANin oireyhtymä). TTP on joko satunnainen tai toistuva, ja siinä on useita arvaamattomia pahenemisvaiheita. TTP-patofysiologia on pysynyt epäselvänä, kunnes uuden metalloproteaasin ADAMTS13:n on osoitettu olevan mukana noin 90 %:ssa kaikista tapauksista. Fysiologisesti ADAMTS13:n toiminta koostuu von WILLBRAND-tekijän (VWF) multimeerien koon ja siten niiden hemostaattisen kapasiteetin rajoittamisesta. Suurin osa TTP:stä liittyy vakavaan ADAMTS13-aktiivisuuden puutteeseen, mikä johtaa ultrasuurien VWF-multimeerien kerääntymiseen plasmaan, mikä saa aikaan verihiutaleiden mikrotrombien muodostumisen mikroverenkierrossa. Useimmissa tapauksissa vakava ADAMTS13-puutos saadaan ADAMTS13:n vastaisten autovasta-aineiden kautta; harvemmin ADAMTS13-puutos on perinnöllistä ADAMTS13-geenimutaatioiden kautta. ADAMTS13-autovasta-aineet joko estävät katalyyttistä aktiivisuutta tai eivät inhiboivat. ADAMTS13-mutaatiot ovat levinneet kaikkialle geeniin.
TTP-ennuste on melko heterogeeninen. Itse asiassa noin kolmanneksella potilaista TTP ei ole vastustuskykyinen PLASMATERAPIAlle ja/tai krooniselle uusiutumiselle. Toistaiseksi TTP:n ennustetekijöitä ei tunneta. Niiden tunnistaminen on kuitenkin ratkaisevan tärkeää sekä akuutin episodin parantavan hoidon mukauttamisessa (ensimmäisen tarkoituksen immunosuppressiivisten aineiden lisääminen PLASMATERAPIAAN) että uusiutumisen estämiseksi.
Tässä yhteydessä nykyisen projektin tavoitteena on tunnistaa joitain ADAMTS13:een liittyviä ennustetekijöitä TTP:ssä. Kansallinen prospektiivinen monikeskustutkimus, joka sisältää sekä aikuis- että lapsipotilaita, joilla on vakavaan ADAMTS13-puutteeseen liittyvä TTP, suunnitellaan kolmen vuoden ajanjaksolle. Tähän tutkimukseen osallistuu ryhmämme ADAMTS13:n ranskalaisena referenssikeskuksena ja noin 50 kliinistä osastoa eri ranskalaisista sairaaloista. Potilailta testataan ADAMTS13-aktiivisuus ja antigeeni, ADAMTS13-vasta-aineet ja ADAMTS13-geenisekvensointi. Päähypoteesimme on, että ADAMTS13-domeenien inaktivointi, joka on ratkaisevan tärkeä sen katalyyttisen aktiivisuuden kannalta, joko inhiboivilla autovasta-aineilla (hankittu TTP) tai geneettisillä mutaatioilla (perinnöllinen TTP) on merkittävä huono ennustetekijä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Clamart, Ranska, 92140
- Hopital Antoine Beclere
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- kliininen epäily TTP:stä
- Hemoglobiinitaso < 10 g/dl (aikuinen) tai < 12 g/dl (lapsi)
- Trombosyyttitaso < 150 giga/l
- ADAMTS13-aktiivisuus < 5 %
Poissulkemiskriteerit:
- Syöpä
- Elinsiirto
- HIV-infektio
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Havaintomallit: Vain tapaus
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: paul COPPO, MD, PhD, Hôpital Saint Antoire, PARIS
- Opintojohtaja: Elie AZOULAY, MD, PhD, Hopital Saint Louis Paris
- Opintojohtaja: Benoît SCHLEMMER, MD, Hopital Saint Louis Paris
- Opintojohtaja: Eric OKSENHENDLER, MD, Hopital Saint Louis Paris
- Opintojohtaja: Fadi FAKHOURI, MD, Hôpital Necker, Paris
- Opintojohtaja: Jean-Paul MIRA, MD, PhD, Hôpital Cochin, PARIS
- Opintojohtaja: Eric RONDEAU, MD, Hôpital TENON, PARIS
- Opintojohtaja: Jean-paul VERNANT, MD, Hôpital la Pitié Salpétrière, PARIS
- Opintojohtaja: Nicolas SCHLEINITZ, MD, CHU Conception, MARSEILLE
- Opintojohtaja: Gilles KAPLANSKI, MD, PhD, CHU Conception, MARSEILLE
- Opintojohtaja: Albert BENSMAN, MD, Hôpital Trousseau, PARIS
- Opintojohtaja: Chantal LOIRAT, MD, Hôpital Robert Debré, Paris
- Opintojohtaja: Brigitte BADER-MEUNIER, MD, Hôpital Robert Debré, Paris
- Opintojohtaja: Christophe PIGUET, MD, Hôpital Dupuytren, LIMOGES
- Opintojohtaja: Guy PUTET, MD, Hospices civils de LYON, LYON
- Opintojohtaja: Béatrice DUCOT, MD, INSERM U569 Kremlin Bicêtre, Paris
- Opintojohtaja: Agnes VEYRADIER, MD, PhD, Hopital Antoine Béclère, CLAMART
- Opintojohtaja: Thierry LEBLANC, MD, Hopital Saint Louis Paris
- Opintojohtaja: Patrick NIAUDET, MD, PhD, Hôpital Necker, Paris
- Opintojohtaja: Christophe RIDEL, MD, Hôpital TENON, PARIS
- Opintojohtaja: Pascale POULLIN, MD, CHU de la Conception, MARSEILLE
- Opintojohtaja: arlos FRANGIE, MD, Hôpital Bicêtre, LE KREMLIN BICETRE
- Opintojohtaja: Hélène FRANCOIS, MD, Hôpital Bicêtre, LE KREMLIN BICETRE
- Opintojohtaja: Olivier LAMBOTTE, MD, Hôpital Bicêtre, LE KREMLIN BICETRE
- Opintojohtaja: Dominique BORDESSOULE, MD, PhD, Hôpital Dupytren, LIMOGES
- Opintojohtaja: Stéphane GIRAULT, MD, Hôpital Dupytren, LIMOGES
- Opintojohtaja: Hervé CHAMBOST, MD, Hôpital de la Timone Enfants, Marseilles
- Opintojohtaja: Pierre BORDOGONI, MD, PhD, Hôpital de Brabois-Hôpital d'enfants, Vandoeuvre-lès-Nancy
- Opintojohtaja: Alexandra SALMON, MD, Hôpital de Brabois- hôpital d'enfants, Vandoeuvre-lès-Nancy
- Opintojohtaja: Laurence CLEMENT, MD, Hôpital de Brabois-Hôpital d'enfants, Vandoeuvre-lès-Nancy
- Opintojohtaja: Christian COMBE, MD, PhD, Hôpital Pellegrin, Bordeaux
- Opintojohtaja: Sandrine MEUNIER, MD, Hôpital Edouard Heriot, Lyon
- Opintojohtaja: Gwenaêlle ROUSSEY, MD, Hôpital Hotel Dieu, Nantes
- Opintojohtaja: Mohammed HAMIDOU, MD, PhD, Hôpital Hotel Dieu, Nantes
- Opintojohtaja: Bernard BONNOTTE, MD, PhD, Hôpital du Bocage, Dijon
- Opintojohtaja: Yves TANTER, MD, Hôpital du Bocage, Dijon
- Opintojohtaja: Jacques POURRAT, MD, PhD, Hôpital de Rangueil, Toulouse
- Opintojohtaja: Marie-Christine THOURET, MD, CHU de l'Archet 2, Nice
- Opintojohtaja: Philippe VANHILLE, MD, CH de Valenciennes, Valenciennes
- Opintojohtaja: Nicolas LIMAL, MD, Hopital Henri Mondor, Creteil
- Opintojohtaja: Philippe REMY, MD, Hopital Henri Mondor, Creteil
- Opintojohtaja: Jean-Michel KORACH, MD, CHG Châlons-en-Champagne, Châlons-en-Champagne
- Opintojohtaja: Carine GREIB, MD, Hôpital Haut-Lévêque, Pesac
- Opintojohtaja: Jean-Louis PALLOT, MD, CHI André Grégoire, Montreuil
- Opintojohtaja: Alain WYNCKEL, MD, CHU de Reims, Reims
- Opintojohtaja: Claire CAZALETS, MD, Hôpital Sud, Rennes
- Opintojohtaja: Bertrand DE CAGNY, MD, CHU D'Amiens, Amiens
- Opintojohtaja: Claire PRESNE, MD, CHU D'Amiens, Amiens
- Opintojohtaja: Cécile FOHRER, MD, Hôpital de Haute-Pierre, Strasbourg
- Opintojohtaja: Karin BILGER, MD, Hôpital de Haute-Pierre, Strasbourg
- Opintojohtaja: Bruno LIOURE, MD, Hôpital de Haute-Pierre, Strasbourg
- Opintojohtaja: Raoul HERBRECHT, MD, PhD, Hôpital de Haute-Pierre, Strasbourg
- Opintojohtaja: Dominique PLANTAZ, MD, PhD, Hôpital Nord, Grenoble
- Opintojohtaja: Hubert NIVET, MD, PhD, Hôpital Gatien de Clovheville, Tours
- Opintojohtaja: Emmanuel FLECK, MD, Hôpital Saint Louis, La Rochelle
- Opintojohtaja: Jean-Philippe COINDRE, PH, Centre Hospitalier du Mans, LE MANS
- Opintojohtaja: François MAURIER, PH, Hôpital Sainte-Blandine Service de Médecine Interne, METZ
- Opintojohtaja: Mario OJEDA-URIBE, PH, Centre Hospitalier Régional de MULHOUSE Hôpital Edouard Muller, Département d'Hématologie, Unité de thérapie cellulaire et greffes, MULHOUSE
- Opintojohtaja: Christophe RIDEL, PH, Hôpital Tenon, Service de Néphrologie et de Transplantation rénale, PARIS
- Opintojohtaja: François BRIVET, PH, Hôpital Antoine Béclère, Service de réanimation médicale, CLAMART
- Opintojohtaja: Sylvain LAVOUÉ, PH, CHU Pontchaillou, Service de maladies infectieuses et réanimation médicale, RENNES
- Opintojohtaja: Sébastien CANET, PH, Centre Hospitalier de Perpignan, Hôpital Saint-Jean, Service de Néphrologie, Hémodialyse, PERPIGNAN
- Opintojohtaja: François PROVOT, PH, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Lille, Hôpital Calmette, Pôle de Néphrologie, LILLE
- Opintojohtaja: Claude GUYOT, PH, CHU de Nantes, Hôpital de jour et d'Hémodialyse pédiatrique
- Opintojohtaja: Xavier BELENFANT, PH, CHI André Grégoire de Montreuil, Service de Néphrologie, Diabète et Dialyse, MONTREUIL
- Opintojohtaja: Laurent PERARD, PH, Hôpital Edouard Herriot, Service de Médecine Interne, LYON
- Opintojohtaja: Edouard DEVAUD, PH, CHR de Pontoise Hôpital René Dubos, Service de Médecine Interne- Néphrologie- Dialyse, PONTOISE
- Opintojohtaja: Arnaud BUFFIN, PH, CH CHAMBERY, Service de Pédiatrie, CHAMBERY
- Opintojohtaja: Tarik KANOUNI, PH, CHU Montpellier Hôpital Lapeyronie, Service d'Hématologie et Oncologie médicale, MONTPELLIER
- Opintojohtaja: Nicolas GAMBIER, PH, Hôpital Avicenne, Service de Médecine Interne, BOBIGNY
- Opintojohtaja: Alain DEVIDAS, PH, CH Sud-Francilien- Hôpital Gilles de Corbeil, Service d'Hématologie Clinique, CORBEIL-ESSONNES
- Opintojohtaja: Laure FEDERICI, PH, CH Colmar- Hôpital Pasteur, Service de Médecine Interne, COLMAR
- Opintojohtaja: Michel FOULARD, PH, CHRU de Lille- Hôpital Jeanne de Flandre, Service de Néphrologie pédiatrique, LILLE
- Opintojohtaja: Serge BOLOGNA, PH, Hôpital Brabois Adulte, Service d'Hématologie, VANDOEUVRE-LÈS-NANCYS
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Veyradier A, Obert B, Houllier A, Meyer D, Girma JP. Specific von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic microangiopathies: a study of 111 cases. Blood. 2001 Sep 15;98(6):1765-72. doi: 10.1182/blood.v98.6.1765.
- Veyradier A, Obert B, Haddad E, Cloarec S, Nivet H, Foulard M, Lesure F, Delattre P, Lakhdari M, Meyer D, Girma JP, Loirat C. Severe deficiency of the specific von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS 13) activity in a subgroup of children with atypical hemolytic uremic syndrome. J Pediatr. 2003 Mar;142(3):310-7. doi: 10.1067/mpd.2003.79. Erratum In: J Pediatr. 2003 Jun;142(6):616. Loriat, C [corrected to Loirat, C].
- Veyradier A, Lavergne JM, Ribba AS, Obert B, Loirat C, Meyer D, Girma JP. Ten candidate ADAMTS13 mutations in six French families with congenital thrombotic thrombocytopenic purpura (Upshaw-Schulman syndrome). J Thromb Haemost. 2004 Mar;2(3):424-9. doi: 10.1111/j.1538-7933.2004.00623.x.
- Fakhouri F, Vernant JP, Veyradier A, Wolf M, Kaplanski G, Binaut R, Rieger M, Scheiflinger F, Poullin P, Deroure B, Delarue R, Lesavre P, Vanhille P, Hermine O, Remuzzi G, Grunfeld JP. Efficiency of curative and prophylactic treatment with rituximab in ADAMTS13-deficient thrombotic thrombocytopenic purpura: a study of 11 cases. Blood. 2005 Sep 15;106(6):1932-7. doi: 10.1182/blood-2005-03-0848. Epub 2005 Jun 2.
- Ferrari S, Scheiflinger F, Rieger M, Mudde G, Wolf M, Coppo P, Girma JP, Azoulay E, Brun-Buisson C, Fakhouri F, Mira JP, Oksenhendler E, Poullin P, Rondeau E, Schleinitz N, Schlemmer B, Teboul JL, Vanhille P, Vernant JP, Meyer D, Veyradier A; French Clinical and Biological Network on Adult Thrombotic Microangiopathies. Prognostic value of anti-ADAMTS 13 antibody features (Ig isotype, titer, and inhibitory effect) in a cohort of 35 adult French patients undergoing a first episode of thrombotic microangiopathy with undetectable ADAMTS 13 activity. Blood. 2007 Apr 1;109(7):2815-22. doi: 10.1182/blood-2006-02-006064.
- Malak S, Wolf M, Millot GA, Mariotte E, Veyradier A, Meynard JL, Korach JM, Malot S, Bussel A, Azoulay E, Boulanger E, Galicier L, Devaux E, Eschwege V, Gallien S, Adrie C, Schlemmer B, Rondeau E, Coppo P; Reseau d'Etude des Microangiopathies Thrombotiques (TMA-Rare Diseases Reference Center). Human immunodeficiency virus-associated thrombotic microangiopathies: clinical characteristics and outcome according to ADAMTS13 activity. Scand J Immunol. 2008 Sep;68(3):337-44. doi: 10.1111/j.1365-3083.2008.02143.x.
- Loirat C, Girma JP, Desconclois C, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura related to severe ADAMTS13 deficiency in children. Pediatr Nephrol. 2009 Jan;24(1):19-29. doi: 10.1007/s00467-008-0863-5. Epub 2008 Jun 24.
- Hommais A, Rayes J, Houllier A, Obert B, Legendre P, Veyradier A, Girma JP, Ribba AS. Molecular characterization of four ADAMTS13 mutations responsible for congenital thrombotic thrombocytopenic purpura (Upshaw-Schulman syndrome). Thromb Haemost. 2007 Sep;98(3):593-9.
- Joly BS, Stepanian A, Leblanc T, Hajage D, Chambost H, Harambat J, Fouyssac F, Guigonis V, Leverger G, Ulinski T, Kwon T, Loirat C, Coppo P, Veyradier A; French Reference Center for Thrombotic Microangiopathies. Child-onset and adolescent-onset acquired thrombotic thrombocytopenic purpura with severe ADAMTS13 deficiency: a cohort study of the French national registry for thrombotic microangiopathy. Lancet Haematol. 2016 Nov;3(11):e537-e546. doi: 10.1016/S2352-3026(16)30125-9. Epub 2016 Oct 3.
- Mariotte E, Azoulay E, Galicier L, Rondeau E, Zouiti F, Boisseau P, Poullin P, de Maistre E, Provot F, Delmas Y, Perez P, Benhamou Y, Stepanian A, Coppo P, Veyradier A; French Reference Center for Thrombotic Microangiopathies. Epidemiology and pathophysiology of adulthood-onset thrombotic microangiopathy with severe ADAMTS13 deficiency (thrombotic thrombocytopenic purpura): a cross-sectional analysis of the French national registry for thrombotic microangiopathy. Lancet Haematol. 2016 May;3(5):e237-45. doi: 10.1016/S2352-3026(16)30018-7. Epub 2016 Apr 16.
- Thouzeau S, Capdenat S, Stepanian A, Coppo P, Veyradier A. Evaluation of a commercial assay for ADAMTS13 activity measurement. Thromb Haemost. 2013 Oct;110(4):852-3. doi: 10.1160/TH13-05-0393. Epub 2013 Jul 11. No abstract available.
- Moatti-Cohen M, Garrec C, Wolf M, Boisseau P, Galicier L, Azoulay E, Stepanian A, Delmas Y, Rondeau E, Bezieau S, Coppo P, Veyradier A; French Reference Center for Thrombotic Microangiopathies. Unexpected frequency of Upshaw-Schulman syndrome in pregnancy-onset thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2012 Jun 14;119(24):5888-97. doi: 10.1182/blood-2012-02-408914. Epub 2012 Apr 30.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- PO51064
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .