ADAMTS13 nella porpora trombotica trombocitopenica (ADAMTS13)

La porpora trombotica trombocitopenica (TTP) è una microangiopatia trombotica definita dalla formazione spontanea di trombi piastrinici nei microvasi. Questi microtrombi piastrinici sono responsabili di un'anemia emolitica meccanica, di una trombocitopenia e di un'ischemia multiviscerale. La TTP è una malattia rara ma pericolosa per la vita in assenza di un trattamento appropriato (PLASMATERAPIA). L'insorgenza della malattia di solito si verifica in età adulta (sindrome di MOSCHCOVITZ) e raramente nell'infanzia (sindrome di UPSHAW-SCHULMAN). La TTP è sporadica o ricorrente con molteplici ricadute imprevedibili. La fisiopatologia della TTP è rimasta oscura fino a quando non è stato dimostrato che una nuova metalloproteasi, ADAMTS13, è coinvolta in circa il 90% di tutti i casi. Fisiologicamente, la funzione di ADAMTS13 consiste nel limitare la dimensione dei multimeri del fattore von WILLBRAND (VWF) e, di conseguenza, la loro capacità emostatica. Una grande maggioranza di TTP è associata a una grave carenza di attività ADAMTS13 che porta all'accumulo di multimeri VWF ultra grandi nel plasma inducendo la formazione di microtrombi piastrinici nella microcircolazione. Nella maggior parte dei casi, il deficit grave di ADAMTS13 viene acquisito tramite autoanticorpi contro ADAMTS13; più raramente, il deficit di ADAMTS13 è ereditario tramite mutazioni del gene ADAMTS13. Gli autoanticorpi ADAMTS13 sono inibitori dell'attività catalitica o non inibitori. Le mutazioni ADAMTS13 sono diffuse in tutto il gene.

La prognosi della TTP è abbastanza eterogenea. Infatti, in circa un terzo dei pazienti, la TTP è refrattaria alla PLASMATERAPIA e/o recidivante cronica. Fino ad ora, i fattori di prognosi della TTP non sono noti. La loro identificazione è comunque cruciale sia per adattare il trattamento curativo di un episodio acuto (aggiunta di immunosoppressori di prima intenzione alla PLASMATERAPIA) sia per prevenire le ricadute.

In questo contesto, lo scopo del presente progetto è identificare alcuni fattori di prognosi correlati ad ADAMTS13 nella TTP. Uno studio multicentrico prospettico nazionale che includa pazienti adulti e pediatrici con TTP correlata a un grave deficit di ADAMTS13 sarà progettato per un periodo di tre anni. Questo studio coinvolgerà il nostro gruppo come centro di riferimento francese per ADAMTS13 e circa 50 dipartimenti clinici di vari ospedali francesi. I pazienti saranno testati per l'attività e l'antigene ADAMTS13, gli anticorpi ADAMTS13 e il sequenziamento del gene ADAMTS13. La nostra ipotesi principale è che l'inattivazione dei domini ADAMTS13 cruciali per la sua attività catalitica, sia da autoanticorpi inibitori (TTP acquisita) che da mutazioni genetiche (TTP ereditaria) sia un importante fattore di cattiva prognosi.