ADAMTS13 w zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ADAMTS13)

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) jest mikroangiopatią zakrzepową, definiowaną przez spontaniczne tworzenie się zakrzepów płytek krwi w mikronaczyniach. Te mikrozakrzepy płytek krwi są odpowiedzialne za mechaniczną niedokrwistość hemolityczną, małopłytkowość i niedokrwienie wielotrzewne. TTP jest rzadką, ale zagrażającą życiu chorobą przy braku odpowiedniego leczenia (PLAZMATERAPIA). Początek choroby zwykle występuje w wieku dorosłym (zespół MOSCHCOVITZ), rzadko w dzieciństwie (zespół UPSHAW-SCHULMAN). TTP jest sporadyczne lub nawracające z wieloma nieprzewidywalnymi nawrotami. Patofizjologia TTP pozostawała niejasna, dopóki nie wykazano, że nowa metaloproteaza, ADAMTS13, jest zaangażowana w około 90% wszystkich przypadków. Fizjologicznie funkcja ADAMTS13 polega na ograniczeniu wielkości multimerów czynnika von WILLBRAND (VWF), aw konsekwencji ich zdolności hemostatycznych. Zdecydowana większość TTP jest związana z ciężkim niedoborem aktywności ADAMTS13 prowadzącym do gromadzenia się w osoczu bardzo dużych multimerów VWF, indukujących powstawanie mikrozakrzepów płytek krwi w mikrokrążeniu. W większości przypadków ciężki niedobór ADAMTS13 jest nabywany przez autoprzeciwciała przeciwko ADAMTS13; rzadziej niedobór ADAMTS13 jest dziedziczny poprzez mutacje genu ADAMTS13. Autoprzeciwciała ADAMTS13 albo hamują aktywność katalityczną, albo nie hamują. Mutacje ADAMTS13 są rozsiane po całym genie.

Rokowanie TTP jest dość niejednorodne. Rzeczywiście, u około jednej trzeciej pacjentów TTP jest oporny na PLAZMATERAPIĘ i/lub chronicznie nawraca. Do tej pory nie są znane czynniki rokownicze TTP. Ich identyfikacja jest jednak kluczowa zarówno dla dostosowania leczenia ostrego epizodu (dodanie leków immunosupresyjnych pierwszego rzutu do PLAZMATERAPII), jak i zapobiegania nawrotom.

W tym kontekście celem obecnego projektu jest zidentyfikowanie niektórych czynników rokowniczych związanych z ADAMTS13 w TTP. Krajowe prospektywne wieloośrodkowe badanie obejmujące zarówno dorosłych, jak i dzieci z TTP związanym z ciężkim niedoborem ADAMTS13 zostanie zaplanowane na okres trzech lat. Badanie to obejmie naszą grupę jako francuskie centrum referencyjne dla ADAMTS13 i około 50 oddziałów klinicznych z różnych francuskich szpitali. Pacjenci zostaną przebadani pod kątem aktywności i antygenu ADAMTS13, przeciwciał ADAMTS13 oraz sekwencjonowania genu ADAMTS13. Naszą główną hipotezą jest to, że inaktywacja domen ADAMTS13 kluczowych dla jego aktywności katalitycznej, albo przez hamujące autoprzeciwciała (nabyte TTP), albo przez mutacje genetyczne (dziedziczne TTP), jest głównym złym czynnikiem rokowniczym.