ADAMTS13 bei thrombotischer thrombozytopenischer Purpura (ADAMTS13)

Die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) ist eine thrombotische Mikroangiopathie, die durch die spontane Bildung von Blutplättchen-Thromben in den Mikrogefäßen definiert ist. Diese Blutplättchen-Mikrothromben sind für eine mechanische hämolytische Anämie, eine Thrombozytopenie und eine multiviszerale Ischämie verantwortlich. TTP ist eine seltene, aber lebensbedrohliche Erkrankung ohne angemessene Behandlung (PLASMATHERAPIE). Die Erkrankung beginnt meist im Erwachsenenalter (MOSCHCOVITZ-Syndrom) und selten im Kindesalter (UPSHAW-SCHULMAN-Syndrom). TTP ist entweder sporadisch oder rezidivierend mit mehreren unvorhersehbaren Rückfällen. Die TTP-Pathophysiologie blieb im Dunkeln, bis gezeigt wurde, dass eine neue Metalloprotease, ADAMTS13, in etwa 90 % aller Fälle beteiligt ist. Physiologisch besteht die Funktion von ADAMTS13 darin, die Größe der Multimere des von WILLBRAND-Faktors (VWF) und folglich ihre hämostatische Kapazität zu begrenzen. Eine große Mehrheit von TTP ist mit einem schweren Mangel an ADAMTS13-Aktivität verbunden, was zur Akkumulation von ultragroßen VWF-Multimeren im Plasma führt, was die Bildung von Blutplättchen-Mikrothromben in der Mikrozirkulation induziert. In den meisten Fällen wird ein schwerer ADAMTS13-Mangel über Autoantikörper gegen ADAMTS13 erworben; seltener ist ein ADAMTS13-Mangel über ADAMTS13-Genmutationen vererbbar. ADAMTS13-Autoantikörper sind entweder hemmend auf die katalytische Aktivität oder nicht hemmend. ADAMTS13-Mutationen sind über das gesamte Gen verteilt.

Die TTP-Prognose ist recht heterogen. Tatsächlich ist TTP bei etwa einem Drittel der Patienten refraktär gegenüber PLASMATHERAPIE und/oder chronischen Rückfällen. Bisher sind TTP-Prognosefaktoren nicht bekannt. Ihre Identifizierung ist jedoch entscheidend, um sowohl die kurative Behandlung einer akuten Episode (Zusatz von Erstintentions-Immunsuppressiva zur PLASMATHERAPIE) anzupassen als auch Rückfälle zu verhindern.

In diesem Zusammenhang ist das Ziel des aktuellen Projekts, einige ADAMTS13-bezogene Prognosefaktoren bei TTP zu identifizieren. Eine nationale prospektive multizentrische Studie, die sowohl erwachsene als auch pädiatrische Patienten mit TTP im Zusammenhang mit einem schweren ADAMTS13-Mangel umfasst, wird über einen Zeitraum von drei Jahren konzipiert. An dieser Studie werden unsere Gruppe als französisches Referenzzentrum für ADAMTS13 und etwa 50 klinische Abteilungen verschiedener französischer Krankenhäuser beteiligt sein. Die Patienten werden auf ADAMTS13-Aktivität und Antigen, ADAMTS13-Antikörper und ADAMTS13-Gensequenzierung getestet. Unsere Haupthypothese ist, dass die Inaktivierung der ADAMTS13-Domänen, die für seine katalytische Aktivität entscheidend sind, entweder durch inhibitorische Autoantikörper (erworbene TTP) oder durch genetische Mutationen (hereditäre TTP), ein wesentlicher Faktor für eine schlechte Prognose ist.