ADAMTS13 i trombotisk trombocytopen purpura (ADAMTS13)

Trombotisk trombocytopen purpura (TTP) är en trombotisk mikroangiopati som definieras av den spontana bildningen av trombocyttromber i mikrokärlen. Dessa trombocytmikrotrombi är ansvariga för en mekanisk hemolytisk anemi, en trombocytopeni och en multivisceral ischemi. TTP är en sällsynt men livshotande sjukdom i avsaknad av lämplig behandling (PLASMATHERAPY). Sjukdomsdebuten inträffar vanligtvis i vuxen ålder (MOSCHCOVITZ syndrom) och sällan i barndomen (UPSHAW-SCHULMAN syndrom). TTP är antingen sporadisk eller återkommande med flera oförutsägbara skov. TTP-patofysiologin har förblivit oklar tills ett nytt metalloproteas, ADAMTS13, har visat sig vara involverat i cirka 90 % av alla fall. Fysiologiskt består ADAMTS13-funktionen i att begränsa storleken på von WILLBRAND faktor (VWF) multimerer och följaktligen deras hemostatiska kapacitet. En stor majoritet av TTP är associerad med en allvarlig brist på ADAMTS13-aktivitet som leder till ackumulering av ultra stora VWF-multimerer i plasma som inducerar bildandet av trombocytmikrotrombi i mikrocirkulationen. I de flesta fall förvärvas svår ADAMTS13-brist via autoantikroppar mot ADAMTS13; mer sällan är ADAMTS13-brist ärftlig via ADAMTS13-genmutationer. ADAMTS13 auto-antikroppar är antingen hämmande av den katalytiska aktiviteten eller icke-hämmande. ADAMTS13-mutationer är spridda över hela genen.

TTP-prognosen är ganska heterogen. Hos ungefär en tredjedel av patienterna är TTP faktiskt motståndskraftigt mot PLASMATERAPI och/eller kroniskt skov. Fram till nu är TTP-prognosfaktorer inte kända. Deras identifiering är dock avgörande både för att anpassa den kurativa behandlingen av en akut episod (tillägg av immunsuppressiva medel till PLASMATHERAPI) och för att förhindra återfall.

I detta sammanhang är syftet med det aktuella projektet att identifiera några ADAMTS13-relaterade prognosfaktorer i TTP. En nationell prospektiv multicenterstudie som inkluderar både vuxna och pediatriska patienter med TTP relaterad till en allvarlig ADAMTS13-brist kommer att utformas under en treårsperiod. Denna studie kommer att involvera vår grupp som det franska referenscentret för ADAMTS13 och ett 50-tal kliniska avdelningar från olika franska sjukhus. Patienterna kommer att testas för ADAMTS13-aktivitet och antigen, ADAMTS13-antikroppar och ADAMTS13-gensekvensering. Vår huvudhypotes är att inaktiveringen av ADAMTS13-domänerna som är avgörande för dess katalytiska aktivitet, antingen av hämmande autoantikroppar (förvärvad TTP) eller genom genetiska mutationer (ärftlig TTP) är en stor dålig prognosfaktor.