ADAMTS13 i trombotisk trombocytopenisk purpura (ADAMTS13)
ADAMTS13-relaterte prognostiske faktorer i voksen og pediatrisk trombotisk trombocytopenisk purpura
Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er en trombotisk mikroangiopati definert av spontan dannelse av blodplatetrombi i mikrokarene. Disse blodplatemikrotrombi er ansvarlige for en mekanisk hemolytisk anemi, en trombocytopeni og en multivisceral iskemi. TTP er en sjelden, men livstruende sykdom i fravær av passende behandling (PLASMATHERAPY). Sykdommen debuterer vanligvis i voksen alder (MOSCHCOVITZ syndrom) og sjelden i barndommen (UPSHAW-SCHULMAN syndrom). TTP er enten sporadisk eller tilbakevendende med flere uforutsigbare tilbakefall. TTP-patofysiologien har forblitt uklar inntil en ny metalloprotease, ADAMTS13, har vist seg å være involvert i omtrent 90 % av alle tilfellene. Fysiologisk består ADAMTS13-funksjonen i å begrense størrelsen på von Willebrand faktor (VWF) multimerer og følgelig deres hemostatiske kapasitet. Et stort flertall av TTP er assosiert med en alvorlig mangel på ADAMTS13. I de fleste tilfeller erverves alvorlig ADAMTS13-mangel via autoantistoffer mot ADAMTS13; mer sjelden er ADAMTS13-mangel arvelig via ADAMTS13-genmutasjoner. ADAMTS13 auto-antistoffer er enten hemmende for den katalytiske aktiviteten eller ikke-hemmende. ADAMTS13-mutasjoner er spredt over hele genet.
TTP-prognosen er ganske heterogen. Faktisk, hos omtrent en tredjedel av pasientene er TTP refraktær overfor PLASMATERAPI og/eller kronisk tilbakefall. Til nå er TTP-prognosefaktorer ikke kjent. Identifikasjonen deres er imidlertid avgjørende både for å tilpasse den kurative behandlingen av en akutt episode (tilsetning av førsteintensjons immunsuppressive midler til PLASMATHERAPI) og for å forhindre tilbakefall.
I denne sammenhengen er målet med det nåværende prosjektet å identifisere noen ADAMTS13 relaterte prognosefaktorer i TTP. En nasjonal prospektiv multisenterstudie som inkluderer både voksne og pediatriske pasienter med TTP relatert til en alvorlig ADAMTS13-mangel vil bli utformet over en treårsperiode. Denne studien vil involvere vår gruppe som det franske referansesenteret for ADAMTS13 og 10 kliniske avdelinger fra ulike franske sykehus. Pasienter vil bli testet for ADAMTS13-aktivitet og antigen, ADAMTS13-antistoffer og ADAMTS13-gensekvensering. Vår hovedhypotese er at inaktivering av ADAMTS13-domenene som er avgjørende for dens katalytiske aktivitet, enten ved hemmende autoantistoffer (ervervet TTP) eller ved genetiske mutasjoner (arvelig TTP) er en viktig dårlig prognosefaktor.
Studieoversikt
Status
Detaljert beskrivelse
Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er en trombotisk mikroangiopati definert av spontan dannelse av blodplatetrombi i mikrokarene. Disse blodplatemikrotrombi er ansvarlige for en mekanisk hemolytisk anemi, en trombocytopeni og en multivisceral iskemi. TTP er en sjelden, men livstruende sykdom i fravær av passende behandling (PLASMATHERAPY). Sykdommen debuterer vanligvis i voksen alder (MOSCHCOVITZ syndrom) og sjelden i barndommen (UPSHAW-SCHULMAN syndrom). TTP er enten sporadisk eller tilbakevendende med flere uforutsigbare tilbakefall. TTP-patofysiologien har forblitt uklar inntil en ny metalloprotease, ADAMTS13, har vist seg å være involvert i omtrent 90 % av alle tilfellene. Fysiologisk består ADAMTS13-funksjonen i å begrense størrelsen på von WILLBRAND faktor (VWF) multimerer og følgelig deres hemostatiske kapasitet. Et stort flertall av TTP er assosiert med en alvorlig mangel på ADAMTS13-aktivitet som fører til akkumulering av ultrastore VWF-multimerer i plasma som induserer dannelsen av blodplatemikrotrombi i mikrosirkulasjonen. I de fleste tilfeller erverves alvorlig ADAMTS13-mangel via autoantistoffer mot ADAMTS13; mer sjelden er ADAMTS13-mangel arvelig via ADAMTS13-genmutasjoner. ADAMTS13 auto-antistoffer er enten hemmende for den katalytiske aktiviteten eller ikke-hemmende. ADAMTS13-mutasjoner er spredt over hele genet.
TTP-prognosen er ganske heterogen. Faktisk, hos omtrent en tredjedel av pasientene er TTP refraktær overfor PLASMATERAPI og/eller kronisk tilbakefall. Til nå er TTP-prognosefaktorer ikke kjent. Identifikasjonen deres er imidlertid avgjørende både for å tilpasse den kurative behandlingen av en akutt episode (tilsetning av førsteintensjons immunsuppressive midler til PLASMATHERAPI) og for å forhindre tilbakefall.
I denne sammenhengen er målet med det nåværende prosjektet å identifisere noen ADAMTS13 relaterte prognosefaktorer i TTP. En nasjonal prospektiv multisenterstudie som inkluderer både voksne og pediatriske pasienter med TTP relatert til en alvorlig ADAMTS13-mangel vil bli utformet over en treårsperiode. Denne studien vil involvere vår gruppe som det franske referansesenteret for ADAMTS13 og ca. 50 kliniske avdelinger fra ulike franske sykehus. Pasienter vil bli testet for ADAMTS13-aktivitet og antigen, ADAMTS13-antistoffer og ADAMTS13-gensekvensering. Vår hovedhypotese er at inaktivering av ADAMTS13-domenene som er avgjørende for dens katalytiske aktivitet, enten ved hemmende autoantistoffer (ervervet TTP) eller ved genetiske mutasjoner (arvelig TTP) er en viktig dårlig prognosefaktor.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Clamart, Frankrike, 92140
- Hopital Antoine Beclere
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Barn
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- klinisk mistanke om TTP
- Hemoglobinnivå < 10 g/dl (voksen) eller < 12 g/dl (barn)
- Blodplatenivå < 150 giga/l
- ADAMTS13-aktivitet < 5 %
Ekskluderingskriterier:
- Kreft
- Organtransplantasjon
- HIV-infeksjon
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Observasjonsmodeller: Bare etui
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: paul COPPO, MD, PhD, Hôpital Saint Antoire, PARIS
- Studieleder: Elie AZOULAY, MD, PhD, Hopital Saint Louis Paris
- Studieleder: Benoît SCHLEMMER, MD, Hopital Saint Louis Paris
- Studieleder: Eric OKSENHENDLER, MD, Hopital Saint Louis Paris
- Studieleder: Fadi FAKHOURI, MD, Hôpital Necker, Paris
- Studieleder: Jean-Paul MIRA, MD, PhD, Hôpital Cochin, PARIS
- Studieleder: Eric RONDEAU, MD, Hôpital TENON, PARIS
- Studieleder: Jean-paul VERNANT, MD, Hôpital la Pitié Salpétrière, PARIS
- Studieleder: Nicolas SCHLEINITZ, MD, CHU Conception, MARSEILLE
- Studieleder: Gilles KAPLANSKI, MD, PhD, CHU Conception, MARSEILLE
- Studieleder: Albert BENSMAN, MD, Hôpital Trousseau, PARIS
- Studieleder: Chantal LOIRAT, MD, Hôpital Robert Debré, Paris
- Studieleder: Brigitte BADER-MEUNIER, MD, Hôpital Robert Debré, Paris
- Studieleder: Christophe PIGUET, MD, Hôpital Dupuytren, LIMOGES
- Studieleder: Guy PUTET, MD, Hospices civils de LYON, LYON
- Studieleder: Béatrice DUCOT, MD, INSERM U569 Kremlin Bicêtre, Paris
- Studieleder: Agnes VEYRADIER, MD, PhD, Hopital Antoine Béclère, CLAMART
- Studieleder: Thierry LEBLANC, MD, Hopital Saint Louis Paris
- Studieleder: Patrick NIAUDET, MD, PhD, Hôpital Necker, Paris
- Studieleder: Christophe RIDEL, MD, Hôpital TENON, PARIS
- Studieleder: Pascale POULLIN, MD, CHU de la Conception, MARSEILLE
- Studieleder: arlos FRANGIE, MD, Hôpital Bicêtre, LE KREMLIN BICETRE
- Studieleder: Hélène FRANCOIS, MD, Hôpital Bicêtre, LE KREMLIN BICETRE
- Studieleder: Olivier LAMBOTTE, MD, Hôpital Bicêtre, LE KREMLIN BICETRE
- Studieleder: Dominique BORDESSOULE, MD, PhD, Hôpital Dupytren, LIMOGES
- Studieleder: Stéphane GIRAULT, MD, Hôpital Dupytren, LIMOGES
- Studieleder: Hervé CHAMBOST, MD, Hôpital de la Timone Enfants, Marseilles
- Studieleder: Pierre BORDOGONI, MD, PhD, Hôpital de Brabois-Hôpital d'enfants, Vandoeuvre-lès-Nancy
- Studieleder: Alexandra SALMON, MD, Hôpital de Brabois- hôpital d'enfants, Vandoeuvre-lès-Nancy
- Studieleder: Laurence CLEMENT, MD, Hôpital de Brabois-Hôpital d'enfants, Vandoeuvre-lès-Nancy
- Studieleder: Christian COMBE, MD, PhD, Hôpital Pellegrin, Bordeaux
- Studieleder: Sandrine MEUNIER, MD, Hôpital Edouard Heriot, Lyon
- Studieleder: Gwenaêlle ROUSSEY, MD, Hôpital Hotel Dieu, Nantes
- Studieleder: Mohammed HAMIDOU, MD, PhD, Hôpital Hotel Dieu, Nantes
- Studieleder: Bernard BONNOTTE, MD, PhD, Hôpital du Bocage, Dijon
- Studieleder: Yves TANTER, MD, Hôpital du Bocage, Dijon
- Studieleder: Jacques POURRAT, MD, PhD, Hôpital de Rangueil, Toulouse
- Studieleder: Marie-Christine THOURET, MD, CHU de l'Archet 2, Nice
- Studieleder: Philippe VANHILLE, MD, CH de Valenciennes, Valenciennes
- Studieleder: Nicolas LIMAL, MD, Hopital Henri Mondor, Creteil
- Studieleder: Philippe REMY, MD, Hopital Henri Mondor, Creteil
- Studieleder: Jean-Michel KORACH, MD, CHG Châlons-en-Champagne, Châlons-en-Champagne
- Studieleder: Carine GREIB, MD, Hôpital Haut-Lévêque, Pesac
- Studieleder: Jean-Louis PALLOT, MD, CHI André Grégoire, Montreuil
- Studieleder: Alain WYNCKEL, MD, CHU de Reims, Reims
- Studieleder: Claire CAZALETS, MD, Hôpital Sud, Rennes
- Studieleder: Bertrand DE CAGNY, MD, CHU D'Amiens, Amiens
- Studieleder: Claire PRESNE, MD, CHU D'Amiens, Amiens
- Studieleder: Cécile FOHRER, MD, Hôpital de Haute-Pierre, Strasbourg
- Studieleder: Karin BILGER, MD, Hôpital de Haute-Pierre, Strasbourg
- Studieleder: Bruno LIOURE, MD, Hôpital de Haute-Pierre, Strasbourg
- Studieleder: Raoul HERBRECHT, MD, PhD, Hôpital de Haute-Pierre, Strasbourg
- Studieleder: Dominique PLANTAZ, MD, PhD, Hôpital Nord, Grenoble
- Studieleder: Hubert NIVET, MD, PhD, Hôpital Gatien de Clovheville, Tours
- Studieleder: Emmanuel FLECK, MD, Hôpital Saint Louis, La Rochelle
- Studieleder: Jean-Philippe COINDRE, PH, Centre Hospitalier du Mans, LE MANS
- Studieleder: François MAURIER, PH, Hôpital Sainte-Blandine Service de Médecine Interne, METZ
- Studieleder: Mario OJEDA-URIBE, PH, Centre Hospitalier Régional de MULHOUSE Hôpital Edouard Muller, Département d'Hématologie, Unité de thérapie cellulaire et greffes, MULHOUSE
- Studieleder: Christophe RIDEL, PH, Hôpital Tenon, Service de Néphrologie et de Transplantation rénale, PARIS
- Studieleder: François BRIVET, PH, Hôpital Antoine Béclère, Service de réanimation médicale, CLAMART
- Studieleder: Sylvain LAVOUÉ, PH, CHU Pontchaillou, Service de maladies infectieuses et réanimation médicale, RENNES
- Studieleder: Sébastien CANET, PH, Centre Hospitalier de Perpignan, Hôpital Saint-Jean, Service de Néphrologie, Hémodialyse, PERPIGNAN
- Studieleder: François PROVOT, PH, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Lille, Hôpital Calmette, Pôle de Néphrologie, LILLE
- Studieleder: Claude GUYOT, PH, CHU de Nantes, Hôpital de jour et d'Hémodialyse pédiatrique
- Studieleder: Xavier BELENFANT, PH, CHI André Grégoire de Montreuil, Service de Néphrologie, Diabète et Dialyse, MONTREUIL
- Studieleder: Laurent PERARD, PH, Hôpital Edouard Herriot, Service de Médecine Interne, LYON
- Studieleder: Edouard DEVAUD, PH, CHR de Pontoise Hôpital René Dubos, Service de Médecine Interne- Néphrologie- Dialyse, PONTOISE
- Studieleder: Arnaud BUFFIN, PH, CH CHAMBERY, Service de Pédiatrie, CHAMBERY
- Studieleder: Tarik KANOUNI, PH, CHU Montpellier Hôpital Lapeyronie, Service d'Hématologie et Oncologie médicale, MONTPELLIER
- Studieleder: Nicolas GAMBIER, PH, Hôpital Avicenne, Service de Médecine Interne, BOBIGNY
- Studieleder: Alain DEVIDAS, PH, CH Sud-Francilien- Hôpital Gilles de Corbeil, Service d'Hématologie Clinique, CORBEIL-ESSONNES
- Studieleder: Laure FEDERICI, PH, CH Colmar- Hôpital Pasteur, Service de Médecine Interne, COLMAR
- Studieleder: Michel FOULARD, PH, CHRU de Lille- Hôpital Jeanne de Flandre, Service de Néphrologie pédiatrique, LILLE
- Studieleder: Serge BOLOGNA, PH, Hôpital Brabois Adulte, Service d'Hématologie, VANDOEUVRE-LÈS-NANCYS
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Veyradier A, Obert B, Houllier A, Meyer D, Girma JP. Specific von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic microangiopathies: a study of 111 cases. Blood. 2001 Sep 15;98(6):1765-72. doi: 10.1182/blood.v98.6.1765.
- Veyradier A, Obert B, Haddad E, Cloarec S, Nivet H, Foulard M, Lesure F, Delattre P, Lakhdari M, Meyer D, Girma JP, Loirat C. Severe deficiency of the specific von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS 13) activity in a subgroup of children with atypical hemolytic uremic syndrome. J Pediatr. 2003 Mar;142(3):310-7. doi: 10.1067/mpd.2003.79. Erratum In: J Pediatr. 2003 Jun;142(6):616. Loriat, C [corrected to Loirat, C].
- Veyradier A, Lavergne JM, Ribba AS, Obert B, Loirat C, Meyer D, Girma JP. Ten candidate ADAMTS13 mutations in six French families with congenital thrombotic thrombocytopenic purpura (Upshaw-Schulman syndrome). J Thromb Haemost. 2004 Mar;2(3):424-9. doi: 10.1111/j.1538-7933.2004.00623.x.
- Fakhouri F, Vernant JP, Veyradier A, Wolf M, Kaplanski G, Binaut R, Rieger M, Scheiflinger F, Poullin P, Deroure B, Delarue R, Lesavre P, Vanhille P, Hermine O, Remuzzi G, Grunfeld JP. Efficiency of curative and prophylactic treatment with rituximab in ADAMTS13-deficient thrombotic thrombocytopenic purpura: a study of 11 cases. Blood. 2005 Sep 15;106(6):1932-7. doi: 10.1182/blood-2005-03-0848. Epub 2005 Jun 2.
- Ferrari S, Scheiflinger F, Rieger M, Mudde G, Wolf M, Coppo P, Girma JP, Azoulay E, Brun-Buisson C, Fakhouri F, Mira JP, Oksenhendler E, Poullin P, Rondeau E, Schleinitz N, Schlemmer B, Teboul JL, Vanhille P, Vernant JP, Meyer D, Veyradier A; French Clinical and Biological Network on Adult Thrombotic Microangiopathies. Prognostic value of anti-ADAMTS 13 antibody features (Ig isotype, titer, and inhibitory effect) in a cohort of 35 adult French patients undergoing a first episode of thrombotic microangiopathy with undetectable ADAMTS 13 activity. Blood. 2007 Apr 1;109(7):2815-22. doi: 10.1182/blood-2006-02-006064.
- Malak S, Wolf M, Millot GA, Mariotte E, Veyradier A, Meynard JL, Korach JM, Malot S, Bussel A, Azoulay E, Boulanger E, Galicier L, Devaux E, Eschwege V, Gallien S, Adrie C, Schlemmer B, Rondeau E, Coppo P; Reseau d'Etude des Microangiopathies Thrombotiques (TMA-Rare Diseases Reference Center). Human immunodeficiency virus-associated thrombotic microangiopathies: clinical characteristics and outcome according to ADAMTS13 activity. Scand J Immunol. 2008 Sep;68(3):337-44. doi: 10.1111/j.1365-3083.2008.02143.x.
- Loirat C, Girma JP, Desconclois C, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura related to severe ADAMTS13 deficiency in children. Pediatr Nephrol. 2009 Jan;24(1):19-29. doi: 10.1007/s00467-008-0863-5. Epub 2008 Jun 24.
- Hommais A, Rayes J, Houllier A, Obert B, Legendre P, Veyradier A, Girma JP, Ribba AS. Molecular characterization of four ADAMTS13 mutations responsible for congenital thrombotic thrombocytopenic purpura (Upshaw-Schulman syndrome). Thromb Haemost. 2007 Sep;98(3):593-9.
- Joly BS, Stepanian A, Leblanc T, Hajage D, Chambost H, Harambat J, Fouyssac F, Guigonis V, Leverger G, Ulinski T, Kwon T, Loirat C, Coppo P, Veyradier A; French Reference Center for Thrombotic Microangiopathies. Child-onset and adolescent-onset acquired thrombotic thrombocytopenic purpura with severe ADAMTS13 deficiency: a cohort study of the French national registry for thrombotic microangiopathy. Lancet Haematol. 2016 Nov;3(11):e537-e546. doi: 10.1016/S2352-3026(16)30125-9. Epub 2016 Oct 3.
- Mariotte E, Azoulay E, Galicier L, Rondeau E, Zouiti F, Boisseau P, Poullin P, de Maistre E, Provot F, Delmas Y, Perez P, Benhamou Y, Stepanian A, Coppo P, Veyradier A; French Reference Center for Thrombotic Microangiopathies. Epidemiology and pathophysiology of adulthood-onset thrombotic microangiopathy with severe ADAMTS13 deficiency (thrombotic thrombocytopenic purpura): a cross-sectional analysis of the French national registry for thrombotic microangiopathy. Lancet Haematol. 2016 May;3(5):e237-45. doi: 10.1016/S2352-3026(16)30018-7. Epub 2016 Apr 16.
- Thouzeau S, Capdenat S, Stepanian A, Coppo P, Veyradier A. Evaluation of a commercial assay for ADAMTS13 activity measurement. Thromb Haemost. 2013 Oct;110(4):852-3. doi: 10.1160/TH13-05-0393. Epub 2013 Jul 11. No abstract available.
- Moatti-Cohen M, Garrec C, Wolf M, Boisseau P, Galicier L, Azoulay E, Stepanian A, Delmas Y, Rondeau E, Bezieau S, Coppo P, Veyradier A; French Reference Center for Thrombotic Microangiopathies. Unexpected frequency of Upshaw-Schulman syndrome in pregnancy-onset thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2012 Jun 14;119(24):5888-97. doi: 10.1182/blood-2012-02-408914. Epub 2012 Apr 30.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- PO51064
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .