Efficacité de l'alogliptine et de la pioglitazone chez les sujets atteints de diabète sucré de type 2

Malgré l'introduction de nouvelles classes de médicaments pour le contrôle de la glycémie, un peu plus de la moitié des adultes atteints de diabète de type 2 (DT2) atteignent un taux d'hémoglobine glycosylée inférieur à 7,0 %, l'American Diabetes Association a recommandé l'objectif d'hémoglobine glycosylée. L'incidence croissante du diabète sucré de type 2 ainsi que les limites des traitements actuellement disponibles suggèrent le besoin de nouvelles thérapies pour le contrôle glycémique ainsi que le besoin accru d'une thérapie combinée dans le diabète sucré de type 2.

Les thiazolidinediones augmentent l'utilisation du glucose, diminuent la gluconéogenèse et augmentent l'élimination du glucose par un mécanisme incomplètement compris mais associé à la liaison du médicament aux récepteurs nucléaires connus sous le nom de récepteurs gamma activés par les proliférateurs de peroxysomes. Les récepteurs gamma activés par les proliférateurs de peroxysomes se trouvent dans les tissus importants pour l'action de l'insuline, tels que le tissu adipeux, les muscles squelettiques et le foie. La plus grande concentration de récepteurs gamma activés par les proliférateurs de peroxysomes se trouve dans le tissu adipeux. Les thiazolidinediones réduisent la résistance à l'insuline en augmentant la sensibilité à l'insuline des cellules musculaires, du tissu adipeux et des cellules hépatiques (inhibant la gluconéogenèse hépatique) sans impact direct sur la sécrétion d'insuline. Ainsi, les thiazolidinediones améliorent le contrôle glycémique et entraînent des niveaux réduits d'insuline circulante. La pioglitazone HCl (ACTOS®) est une thiazolidinedione développée par Takeda Chemical Industries, Ltd. (Osaka, Japon). La pioglitazone dépend de la présence d'insuline pour son mécanisme d'action. Des études cliniques mondiales ont montré qu'en complément d'un régime alimentaire et d'exercice physique, la pioglitazone améliore le contrôle glycémique lorsqu'elle est utilisée en monothérapie et en association avec des médicaments antidiabétiques couramment utilisés (c.-à-d. sulfonylurées, metformine ou insuline).

Le SYR-322 (alogliptine) est un inhibiteur sélectif, disponible par voie orale, de la dipeptidyl peptidase IV actuellement en développement par Takeda Global Research & Development Center, Inc. comme traitement du diabète sucré de type 2. La dipeptidyl peptidase IV est la principale enzyme impliquée dans la dégradation in vivo d'au moins 2 hormones peptidiques libérées en réponse à l'ingestion de nutriments, à savoir le peptide-1 de type glucagon et le peptide insulinotrope dépendant du glucose. Les deux peptides exercent des effets importants sur les cellules β des îlots pour stimuler la sécrétion d'insuline dépendante du glucose et réguler la prolifération et la cytoprotection des cellules β. Le peptide-1 de type glucagon inhibe également la vidange gastrique, la sécrétion de glucagon et la prise alimentaire. Les actions hypoglycémiantes du glucagon-like peptide-1, mais pas du peptide insulinotrope glucose-dépendant, sont préservées chez les patients atteints de diabète de type 2.

Compte tenu des mécanismes d'action complémentaires de l'alogliptine (stimulation de la sécrétion d'insuline) et de la pioglitazone (amélioration de la sensibilité à l'insuline) et de l'absence de chevauchement des risques de sécurité, l'introduction de cette thérapie combinée chez les patients atteints de DT2 pourrait potentiellement montrer un meilleur contrôle glycémique et permettre aux patients de atteindre et maintenir leur objectif d'HbA1c plus efficacement.

Cette étude est conçue pour déterminer si l'ajout d'alogliptine à une association de pioglitazone avec de la metformine peut être efficace pour obtenir un contrôle glycémique sans augmenter les risques de sécurité par rapport à la titration de la pioglitazone à 45 mg avec de la metformine chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 qui présentent des contrôle glycémique sur un régime actuel de metformine.