Inhibiteur de la gamma-sécrétase RO4929097 et maléate de cédiranib dans le traitement de patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• Cohortes en escalade de dose : Les patients doivent avoir une tumeur maligne solide confirmée histologiquement et/ou cytologiquement, métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces ; cohorte d'expansion : les patientes doivent être atteintes d'un cancer du sein confirmé histologiquement et/ou cytologiquement, d'un mélanome malin, d'un cancer colorectal, d'un cancer du pancréas, d'un cancer du rein, d'un gliome de haut grade, d'un cancer du poumon non à petites cellules ou d'un cancer de l'ovaire
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable ou non mesurable ; une maladie mesurable est définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme > 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme > 10 mm avec une tomodensitométrie (TDM) en spirale ; maladie mesurable n'est pas nécessaire pour participer à cet essai
• Aucune limitation sur le traitement antérieur ; cependant, il doit y avoir un intervalle d'au moins 4 semaines entre le début du traitement à l'étude et toute radiothérapie ou thérapie systémique antérieure, 6 semaines si le dernier traitement comprenait de la carmustine (BCNU) ou de la mitomycine C ; des exceptions peuvent cependant être faites pour la radiothérapie non myélosuppressive à faible dose pour la palliation symptomatique ; veuillez contacter le coordinateur du bureau central du consortium de phase I de l'hôpital Princess Margaret (PMH) ou le chercheur principal si des questions surgissent concernant l'interprétation de ce critère
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Leucocytes >= 3,0 x 10^9/L
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L
• Hémoglobine >= 90 g/L (ou >= 9 g/dL)
• Ratio international normalisé (INR) =< 1,3
• Bilirubine totale normale =< limite supérieure institutionnelle de la normale
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) < 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine sérique < limite supérieure institutionnelle de la normale OU clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 % par échocardiogramme (ECHO)/scan d'acquisition multiple (MUGA)
• Bandelette urinaire pour les protéines inférieures à +1 ; pour +1 ou plus de +1 protéinurie sur 2 bandelettes consécutives prélevées à moins d'une semaine d'intervalle, une urine de 24 heures pour les protéines est nécessaire et doit être < 1 g/24 heures
• Les patients doivent pouvoir avaler des médicaments

• Si les femmes en âge de procréer ne s'abstiennent pas* de toute activité sexuelle, elles doivent utiliser deux formes de contraception (c'est-à-dire une contraception barrière et une autre méthode de contraception) au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude ; les femmes en âge de procréer peuvent soit être abstinentes, soit utiliser deux formes de contraception pendant la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 12 mois après le traitement ; les hommes doivent utiliser des préservatifs lorsqu'ils ont des relations sexuelles avec des femmes pendant toute la durée de la participation à l'étude et au moins 12 mois après le traitement ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude et pendant 12 mois après la participation à l'étude, la patiente doit en informer immédiatement le médecin traitant

  • Abstinent de toute activité sexuelle au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude
  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) dans les 10 à 14 jours et dans les 24 heures précédant la première dose de RO4929097 (sérum ou urine) ; un test de grossesse (sérum ou urine) sera administré toutes les 3 semaines si leurs cycles menstruels sont réguliers ou toutes les 2 semaines si leurs cycles sont irréguliers pendant l'étude dans les 24 heures précédant l'administration de RO4929097 et/ou de cédiranib ; un test urinaire positif doit être confirmé par un test de grossesse sérique ; avant de délivrer le RO4929097 et/ou le cédiranib, l'investigateur doit confirmer et documenter l'utilisation par la patiente de deux méthodes contraceptives ou l'abstinence, les dates de test de grossesse négatif, et confirmer la compréhension par la patiente du potentiel tératogène du RO4929097 et du cédiranib

  • Les patientes en âge de procréer sont définies comme suit :

    • Patientes ayant des règles régulières
    • Patients, après la ménarche avec aménorrhée, cycles irréguliers ou utilisant une méthode contraceptive qui empêche les saignements de privation
    • Femmes ayant subi une ligature des trompes

  • Les patientes peuvent être considérées comme NON en âge de procréer pour les raisons suivantes :

    • Le patient a subi une hystérectomie abdominale totale avec salpingo-ovariectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale
    • La patiente est médicalement confirmée ménopausée (pas de règles) pendant 24 mois consécutifs
    • Femelles pré-pubères ; le parent ou le tuteur des jeunes patientes qui n'ont pas encore commencé leurs menstruations doit vérifier que les menstruations n'ont pas commencé ; si une jeune patiente atteint ses premières règles au cours de l'étude, elle doit être considérée comme une femme en âge de procréer à partir de ce moment
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• La disponibilité des tissus d'archives avec consentement pour l'analyse pharmacodynamique est hautement préférée mais PAS un critère d'inclusion

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi un traitement systémique, une radiothérapie ou une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines auparavant
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux au cours des 30 derniers jours ou avoir déjà été traités avec un inhibiteur de la gamma-sécrétase et/ou du cédiranib ; exposition à d'autres inhibiteurs de l'angiogenèse (par ex. sorafenib, bevacizumab) est acceptable
• Les patients présentant des métastases méningées ou des métastases cérébrales connues non traitées doivent être exclus de cet essai clinique ; les patients présentant des métastases cérébrales traitées avec des preuves radiologiques et cliniques de stabilité, sans signe de cavitation ou d'hémorragie dans les lésions cérébrales, sont éligibles à condition qu'ils soient asymptomatiques et ne nécessitent pas de corticostéroïdes (doivent avoir arrêté les stéroïdes au moins 1 semaine avant la randomisation)
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à RO4929097 et/ou au cédiranib utilisés dans l'étude
• Les patients prenant des médicaments avec des indices thérapeutiques étroits qui sont métabolisés par le cytochrome P450 (CYP450), y compris la warfarine sodique (Coumadin®) ne sont pas éligibles (sauf la warfarine à faible dose pour la prophylaxie des cathéters centraux)
• Les patients qui prennent simultanément des médicaments qui sont de puissants inducteurs/inhibiteurs ou substrats du cytochrome P450 famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) doivent passer à d'autres médicaments afin de minimiser tout risque potentiel ; si ces patients ne peuvent pas être remplacés par des médicaments alternatifs, ils ne seront pas éligibles pour participer à cette étude
• Patients atteints de n'importe quelle affection (p. médicaments) pouvant altérer leur capacité à avaler ou à absorber sont exclus
• Les patients sérologiquement positifs pour l'hépatite A, B ou C, ou ayant des antécédents de maladie du foie, d'autres formes d'hépatite ou de cirrhose ne sont pas éligibles

• Les patients présentant une hypocalcémie, une hypomagnésémie, une hyponatrémie, une hypophosphatémie ou une hypokaliémie non contrôlées définies comme inférieures à la limite inférieure de la normale pour l'établissement, malgré une supplémentation adéquate en électrolytes sont exclus de cette étude

  • Remarque : il est acceptable d'utiliser le calcium corrigé lors de l'interprétation des taux de calcium
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque autre que chronique, une fibrillation auriculaire stable ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par RO4929097 avec ou sans cédiranib
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles

• Patients présentant un allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) (défini comme un intervalle QTc >= 450 msec chez les hommes et 470 msec chez les femmes, par correction de Bazett) ou d'autres anomalies significatives de l'électrocardiogramme (ECG) (c. les arythmies cliniquement significatives nécessitant des médicaments ou des retards de conduction tels que les blocs auriculo-ventriculaires du 2ème ou 3ème degré, etc.) ne sont pas éligibles

  • Antécédents de facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, y compris, mais sans s'y limiter, des antécédents familiaux ou personnels de syndrome du QT long, des antécédents de torsades de pointes, de syncope récurrente sans étiologie connue ou de mort subite inattendue
  • Le besoin d'antiarythmiques ou d'autres médicaments concomitants avec un potentiel connu pour prolonger l'intervalle QT
• Patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un précédent traitement anticancéreux systémique jusqu'au grade < CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) 2 (à l'exception de l'alopécie) avant la première dose d'association
• Patients avec une diarrhée >= grade 2 non maîtrisée par les médicaments antidiarrhéiques standard

• Patients ayant une pression artérielle (TA) au repos constamment supérieure à, systolique > 150 mmHg et/ou diastolique > 100 mmHg (en présence ou en l'absence d'une dose stable d'antihypertenseur) ou une hypertension mal contrôlée, des antécédents d'hypertension labile ou une mauvaise observance des médicaments anti-hypertenseurs

  • La pression artérielle doit être contrôlée de manière optimale et < 150/100 pendant une période d'au moins 2 semaines avant l'inscription à l'étude

• Les patients atteints de l'une des conditions suivantes sont exclus :

  • Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ou ne cicatrisant pas
  • Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal au cours des 28 derniers jours de traitement
  • Tout antécédent d'accident vasculaire cérébral (AVC) au cours des 6 derniers mois
  • La warfarine prophylactique à faible dose est autorisée, mais une surveillance étroite de l'INR doit être effectuée ; l'INR de base doit répondre aux critères d'inclusion ; remarque : l'héparine de bas poids moléculaire est autorisée
  • Antécédents de dysfonctionnement cardiaque symptomatique au cours des 12 derniers mois, y compris angor instable, insuffisance cardiaque congestive (insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association [NYHA], infarctus du myocarde, angioplastie cardiaque ou pose de stent ou pontage ; patients avec des antécédents cardiaques significatifs, même s'ils sont contrôlés, doivent avoir une FEVG >= 50 % par ECHO ou MUGA avant l'entrée à l'étude
• Les patients précédemment traités avec des anthracyclines sont éligibles tant que leur fraction d'éjection est> 50% par ECHO ou MUGA avant l'entrée dans l'étude