Inhibitor gama-sekretázy RO4929097 a Cediranib maleát v léčbě pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Skupiny s eskalací dávky: Pacienti musí mít histologicky a/nebo cytologicky potvrzenou solidní malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná; expanzní kohorta: pacienti musí mít histologicky a/nebo cytologicky potvrzený karcinom prsu, maligní melanom, kolorektální karcinom, karcinom slinivky břišní, karcinom ledvin, gliom vysokého stupně, nemalobuněčný karcinom plic nebo karcinom vaječníků
• Pacienti musí mít měřitelné nebo neměřitelné onemocnění; měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako > 20 mm pomocí konvenčních technik nebo jako > 10 mm pomocí skenování spirální počítačovou tomografií (CT); pro účast v této studii není vyžadována měřitelná nemoc
• Bez omezení předchozí terapie; mezi zahájením studijní léčby a jakoukoli předchozí radioterapií nebo systémovou terapií však musí být alespoň 4týdenní interval, 6 týdnů, pokud poslední režim zahrnoval karmustin (BCNU) nebo mitomycin C; lze však učinit výjimky pro nízkodávkovou nemyelosupresivní radioterapii pro symptomatickou paliaci; V případě jakýchkoli dotazů ohledně výkladu tohoto kritéria se prosím obraťte na koordinátora ústřední kanceláře konsorcia fáze I nemocnice Princess Margaret Hospital (PMH) nebo hlavního zkoušejícího
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Leukocyty >= 3,0 x 10^9/l
• Absolutní počet neutrofilů >= 1,5 x 10^9/l
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 90 g/l (nebo >= 9 g/dl)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,3
• Celkový bilirubin v normě =< ústavní horní hranice normy
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) < 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Sérový kreatinin < institucionální horní hranice normální hodnoty NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 % podle echokardiogramu (ECHO)/sken s vícenásobnou akvizicí (MUGA)
• Měrka moči pro bílkoviny nižší než +1; pro proteinurii +1 nebo vyšší než +1 na 2 po sobě jdoucích proužcích odebraných ne déle než 1 týden je nutná 24hodinová moč na přítomnost bílkovin a měla by být < 1 g/24 hodin
• Pacienti musí být schopni spolknout léky

• Pokud se ženy ve fertilním věku nezdrží* sexuální aktivity, musí alespoň 4 týdny před vstupem do studie používat dvě formy antikoncepce (tj. bariérovou antikoncepci a jednu další metodu antikoncepce); ženy ve fertilním věku mohou po dobu účasti ve studii a alespoň 12 měsíců po léčbě abstinovat nebo používat dvě formy antikoncepce; muži musí používat kondomy, pokud jsou sexuálně aktivní se ženami po dobu účasti ve studii a alespoň 12 měsíců po léčbě; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie a po dobu 12 měsíců po účasti ve studii, měla by pacientka okamžitě informovat ošetřujícího lékaře

  • Abstinence od sexuální aktivity alespoň 4 týdny před vstupem do studie
  • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru (s citlivostí alespoň 25 mIU/ml) během 10-14 dnů a během 24 hodin před první dávkou RO4929097 (sérum nebo moč); těhotenský test (sérum nebo moč) bude prováděn každé 3 týdny, pokud jsou jejich menstruační cykly pravidelné, nebo každé 2 týdny, pokud jsou jejich cykly nepravidelné, během studie během 24 hodin před podáním RO4929097 a/nebo cediranibu; pozitivní test moči musí být potvrzen těhotenským testem v séru; před výdejem RO4929097 a/nebo cediranibu musí zkoušející potvrdit a zdokumentovat pacientčino užívání dvou antikoncepčních metod nebo abstinenci, data negativního těhotenského testu a potvrdit, že pacient rozumí teratogennímu potenciálu RO4929097 a cediranibu.

  • Pacientky ve fertilním věku jsou definovány takto:

    • Pacientky s pravidelnou menstruací
    • Pacientky po menarche s amenoreou, nepravidelnými cykly nebo užívající antikoncepční metodu, která vylučuje krvácení z vysazení
    • Ženy, které měly podvázání vejcovodů

  • Pacientky mohou být považovány za pacientky, které NENÍ ve fertilním věku z následujících důvodů:

    • Pacientka podstoupila totální abdominální hysterektomii s bilaterální salpingo-ooforektomií nebo bilaterální ooforektomií
    • U pacientky je lékařsky potvrzeno, že je v menopauze (bez menstruace) po dobu 24 po sobě jdoucích měsíců
    • Prepubertální ženy; rodič nebo opatrovník mladých pacientek, které ještě nezačaly menstruovat, by si měli ověřit, že menstruace ještě nezačala; pokud mladá pacientka během studie dosáhne menarche, pak je od této doby považována za ženu ve fertilním věku
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Dostupnost archivní tkáně se souhlasem pro farmakodynamickou analýzu je vysoce preferovaná, ale NENÍ kritériem pro zařazení

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili systémovou terapii nebo radioterapii nebo velký chirurgický zákrok během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny
• Pacienti nemusí během posledních 30 dnů dostávat žádné další hodnocené látky nebo byli dříve léčeni inhibitorem gama-sekretázy a/nebo cediranibem; expozice jiným inhibitorům angiogeneze (např. sorafenib, bevacizumab) je přijatelný
• Pacienti s jakýmikoli meningeálními metastázami nebo neléčenými známými metastázami v mozku by měli být z této klinické studie vyloučeni; pacienti s léčenými mozkovými metastázami s radiologickými a klinickými známkami stability, bez známek kavitace nebo krvácení v mozkových lézích, jsou způsobilí za předpokladu, že jsou asymptomatičtí a nepotřebují kortikosteroidy (musí vysadit steroidy alespoň 1 týden před randomizací)
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako RO4929097 a/nebo cediranibu použitým ve studii
• Pacienti užívající léky s úzkými terapeutickými indexy, které jsou metabolizovány cytochromem P450 (CYP450), včetně warfarinu sodného (Coumadin®), nejsou způsobilí (kromě nízké dávky warfarinu pro profylaxi centrálních katétrů)
• Pacienti, kteří současně užívají léky, které jsou silnými induktory/inhibitory nebo substráty cytochromu P450 rodiny 3, podrodiny A, polypeptidu 4 (CYP3A4), by měli být převedeni na alternativní léky, aby se minimalizovalo jakékoli potenciální riziko; pokud tito pacienti nemohou být převedeni na alternativní léky, nebudou způsobilí k účasti v této studii
• Pacienti s jakýmkoliv onemocněním (např. onemocnění gastrointestinálního traktu vedoucí k neschopnosti užívat perorální léky nebo nutnost nitrožilní výživy, aktivní peptický vřed, syndrom krátkého střeva, malabsorpční syndrom jakéhokoli typu, úplná nebo částečná obstrukce střev nebo neschopnost tolerovat perorální podání léky), které potenciálně zhoršují jejich schopnost polykat nebo absorbovat, jsou vyloučeny
• Pacienti, kteří jsou sérologicky pozitivní na hepatitidu A, B nebo C nebo mají v anamnéze onemocnění jater, jiné formy hepatitidy nebo cirhózy, nejsou způsobilí

• Z této studie jsou vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypokalcémií, hypomagnezémií, hyponatrémií, hypofosfatemií nebo hypokalémií definovanou jako nižší než spodní hranice normálu pro zařízení, a to i přes adekvátní suplementaci elektrolytů

  • Poznámka: Při interpretaci hladin vápníku je přijatelné použít korigovaný vápník
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii jinou než chronickou, stabilní fibrilaci síní nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena RO4929097 s cediranibem nebo bez něj
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí

• Pacienti s korigovaným prodloužením QT intervalu (QTc) (definovaným jako QTc interval >= 450 ms u mužů a 470 ms u žen, pomocí Bazettovy korekce) nebo s jinými významnými abnormalitami elektrokardiogramu (EKG) (tj. klinicky významné arytmie vyžadující medikaci nebo zpoždění vedení, jako jsou atrioventrikulární bloky 2. nebo 3. stupně atd.), nejsou vhodné

  • Anamnéza rizikových faktorů pro prodloužení QT intervalu, včetně, ale bez omezení na rodinnou nebo osobní anamnézu syndromu dlouhého QT intervalu, anamnézy torsades de pointes, rekurentní synkopy bez známé etiologie nebo náhlé neočekávané smrti
  • Potřeba antiarytmik nebo jiných souběžných léků se známým potenciálem prodlužovat QT interval
• Pacienti, kteří se nezhojili z vedlejších účinků předchozí systémové protinádorové léčby na < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň 2 (kromě alopecie) před první dávkou kombinace
• Pacienti s průjmem >= stupně 2, který není pod kontrolou standardními léky proti průjmu

• Pacienti s klidovým krevním tlakem (TK) trvale vyšším než systolickým > 150 mmHg a/nebo diastolickým > 100 mmHg (v přítomnosti nebo nepřítomnosti stabilní dávky antihypertenzní medikace) nebo špatně kontrolovanou hypertenzí, labilní hypertenzí v anamnéze nebo špatnou dodržování antihypertenzní léčby

  • Krevní tlak musí být optimálně kontrolován a < 150/100 po dobu alespoň 2 týdnů před zařazením do studie

• Pacienti s některým z následujících stavů jsou vyloučeni:

  • Vážná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
  • Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během posledních 28 dnů léčby
  • Jakákoli cerebrovaskulární příhoda (CMP) v průběhu posledních 6 měsíců
  • Profylaktická nízká dávka warfarinu je povolena, ale musí být prováděno pečlivé sledování INR; výchozí INR musí splňovat kritéria pro zařazení; poznámka: je povolen nízkomolekulární heparin
  • Anamnéza symptomatické srdeční dysfunkce během posledních 12 měsíců včetně nestabilní anginy pectoris, městnavého srdečního selhání (srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association [NYHA], infarkt myokardu, srdeční angioplastika nebo stentování nebo bypass; pacienti s významnou srdeční anamnézou, i když kontrolovaná, by měla mít LVEF >= 50 % podle ECHO nebo MUGA před vstupem do studie
• Pacienti dříve léčení antracykliny jsou způsobilí, pokud jejich ejekční frakce je > 50 % podle ECHO nebo MUGA před vstupem do studie