Gamma-sekretaasi-inhibiittori RO4929097 ja sediranibimaleaatti hoidettaessa potilaita, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• Annoksen korotuskohortit: Potilailla on oltava histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistettu kiinteä pahanlaatuinen kasvain, joka on metastaattinen tai ei ole leikattavissa ja jolle ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia tai palliatiivisia toimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita; laajennuskohortti: potilailla on oltava histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistettu rintasyöpä, pahanlaatuinen melanooma, paksusuolensyöpä, haimasyöpä, munuaissyöpä, korkealaatuinen gliooma, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä tai munasarjasyöpä
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa oleva sairaus; mitattavissa oleva sairaus määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija) > 20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai > 10 mm spiraalitietokonetomografialla (CT); mitattavissa olevaa sairautta ei vaadita osallistumaan tähän tutkimukseen
• Ei rajoituksia aikaisempaan hoitoon; Tutkimushoidon aloittamisen ja aiemman sädehoidon tai systeemisen hoidon välillä on kuitenkin oltava vähintään 4 viikon tauko, 6 viikkoa, jos viimeinen hoito-ohjelma sisälsi karmustiinia (BCNU) tai mitomysiini C:tä; Poikkeuksia voidaan kuitenkin tehdä pieniannoksiselle, ei-myelosuppressiiviselle sädehoidolle oireiden lievittämiseksi; ota yhteyttä Princess Margaret Hospital (PMH) vaiheen I konsortion keskustoimiston koordinaattoriin tai päätutkijaan, jos sinulla on kysyttävää tämän kriteerin tulkinnasta
• Odotettavissa oleva elinikä yli 12 viikkoa
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Leukosyytit >= 3,0 x 10^9/l
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1,5 x 10^9/l
• Verihiutaleet >= 100 x 10^9/l
• Hemoglobiini >= 90 g/l (tai >= 9 g/dl)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) =< 1,3
• Normaali kokonaisbilirubiini =< normaalin laitoksen yläraja
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT])/alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) < 2,5 x normaalin yläraja
• Seerumin kreatiniini < normaalin institutionaalinen yläraja TAI kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) >= 50 % sydämen kaikukuvauksen (ECHO)/moniportaisen keräysskannauksen (MUGA) perusteella
• Virtsan mittatikku proteiinille alle +1; jos proteinuria on +1 tai suurempi kuin +1 kahdella peräkkäisellä mittatikulla, joiden väli on enintään 1 viikko, 24 tunnin virtsa proteiinia varten on välttämätön ja sen tulee olla < 1 g/24 tuntia
• Potilaiden tulee pystyä nielemään lääkettä

• Jos hedelmällisessä iässä olevat naiset eivät pidättäydy* seksuaalisesta toiminnasta, heidän on käytettävä kahta ehkäisymenetelmää (eli esteehkäisyä ja yhtä muuta ehkäisymenetelmää) vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista; hedelmällisessä iässä olevat naiset voivat olla joko pidättyväisiä tai käyttää kahta ehkäisymenetelmää tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 12 kuukauden ajan hoidon jälkeen; miesten on käytettävä kondomia, kun he ovat seksuaalisesti aktiivisia naisten kanssa tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 12 kuukautta hoidon jälkeen; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen ja 12 kuukauden ajan tutkimukseen osallistumisen jälkeen, potilaan tulee ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalle lääkärille

  • Pidättäydy seksistä vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa
  • Hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan negatiivinen seerumin raskaustesti (herkkyys vähintään 25 mIU/ml) 10–14 päivän sisällä ja 24 tunnin sisällä ennen ensimmäistä RO4929097-annosta (seerumi tai virtsa); raskaustesti (seerumi tai virtsa) annetaan kolmen viikon välein, jos heidän kuukautiskiertonsa ovat säännölliset, tai 2 viikon välein, jos heidän kuukautiskiertonsa ovat epäsäännölliset tutkimuksen aikana 24 tunnin aikana ennen RO4929097:n ja/tai sediranibin antamista; positiivinen virtsatesti on vahvistettava seerumin raskaustestillä; ennen RO4929097:n ja/tai sediranibin annostelua tutkijan on vahvistettava ja dokumentoitava potilaan kahden ehkäisymenetelmän käyttö tai pidättäytyminen, negatiivisen raskaustestin päivämäärät ja vahvistettava potilaan käsitys RO4929097:n ja sediranibin teratogeenisesta potentiaalista

  • Naispotilaat, jotka voivat tulla raskaaksi, määritellään seuraavasti:

    • Potilaat, joilla on säännölliset kuukautiset
    • Potilaat kuukautisten jälkeen, joilla on amenorrea, epäsäännölliset kierrot tai jotka käyttävät ehkäisymenetelmää, joka estää vieroitusverenvuotoa
    • Naiset, joilla on ollut munanjohdinsidonta

  • Naispotilaiden voidaan katsoa EIVÄT ole hedelmällisessä iässä seuraavista syistä:

    • Potilaalle on tehty täydellinen vatsan kohdunpoisto ja molemminpuolinen salpingo-ooforektomia tai molemminpuolinen munanpoisto
    • Potilaalla on lääketieteellisesti vahvistettu vaihdevuodet (ei kuukautisia) 24 peräkkäisen kuukauden ajan
    • Esimurrosikäiset naiset; Nuorten naispotilaiden, joilla ei ole vielä alkaneet kuukautiset, vanhempien tai huoltajien tulee varmistaa, että kuukautiset eivät ole alkaneet; jos nuorella naispotilaalla kuukautiset alkavat tutkimuksen aikana, häntä on pidettävä hedelmällisessä iässä olevana naisena siitä lähtien
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Arkiston kudosten saatavuus farmakodynaamisen analyysin suostumuksella on erittäin edullinen, mutta EI sisällyttämiskriteeri

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet systeemistä hoitoa tai sädehoitoa tai suurta leikkausta 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista, tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista
• Potilaat eivät ehkä ole saaneet muita tutkittavia aineita viimeisten 30 päivän aikana tai heitä on aiemmin hoidettu gamma-sekretaasin estäjillä ja/tai sediranibilla; altistuminen muille angiogeneesin estäjille (esim. sorafenibi, bevasitsumabi) on hyväksyttävää
• Potilaat, joilla on aivokalvon metastaaseja tai hoitamattomia tunnettuja aivometastaaseja, tulee sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta. potilaat, joilla on hoidettu aivometastaasi, joilla on radiologisia ja kliinisiä merkkejä stabiilisuudesta ja joilla ei ole merkkejä kavitaatiosta tai verenvuodosta aivovaurioissa, ovat kelvollisia edellyttäen, että he ovat oireettomia eivätkä vaadi kortikosteroideja (steroidien on oltava lopetettu vähintään 1 viikko ennen satunnaistamista)
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat tutkimuksessa käytetyistä yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin RO4929097 ja/tai sediranibi
• Potilaat, jotka käyttävät kapeita terapeuttisia indeksejä sisältäviä lääkkeitä, jotka metaboloituvat sytokromi P450:n (CYP450) kautta, mukaan lukien varfariininatrium (Coumadin®), eivät ole tukikelpoisia (paitsi pieniannoksinen varfariini keskuskatetrien ennaltaehkäisyyn).
• Potilaat, jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, jotka ovat sytokromi P450 -perheen 3, alaperhe A, polypeptidi 4:n (CYP3A4) vahvoja indusoijia/estäjiä tai substraatteja, tulee vaihtaa vaihtoehtoisiin lääkkeisiin mahdollisen riskin minimoimiseksi. Jos tällaisia ​​potilaita ei voida vaihtaa vaihtoehtoisiin lääkkeisiin, he eivät voi osallistua tähän tutkimukseen
• Potilaat, joilla on mikä tahansa sairaus (esim. maha-suolikanavan sairaus, joka johtaa kyvyttömyyteen ottaa oraalista lääkitystä tai tarvitsee suonensisäistä ravintoa, aktiivinen peptinen haavasairaus, lyhytsuolen oireyhtymä, minkä tahansa tyyppinen imeytymishäiriö, täydellinen tai osittainen suolen tukos tai kyvyttömyys sietää suun kautta lääkkeet), jotka mahdollisesti heikentävät heidän kykyään niellä tai imeytyä, eivät sisälly
• Potilaat, joilla on serologisesti positiivinen A-, B- tai C-hepatiitti tai joilla on aiemmin ollut maksasairaus, muita hepatiitti tai kirroosi, eivät ole tukikelpoisia

• Potilaat, joilla on hallitsematon hypokalsemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypofosfatemia tai hypokalemia, jotka on määritelty laitoksen normaalin alarajaa pienemmiksi riittävästä elektrolyyttilisästä huolimatta, suljetaan pois tästä tutkimuksesta.

  • Huomautus: on hyväksyttävää käyttää korjattua kalsiumia tulkittaessa kalsiumtasoja
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, muu sydämen rytmihäiriö kuin krooninen, stabiili eteisvärinä tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle; imetys tulee lopettaa, jos äitiä hoidetaan RO4929097:llä cediranibin kanssa tai ilman
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia

• Potilaat, joilla on korjattu QT-ajan (QTc) pidentyminen (määritelty QTc-väliksi >= 450 ms miehillä ja 470 ms naisilla Bazettin korjauksella) tai muita merkittäviä EKG-poikkeavuuksia (ts. kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt, jotka vaativat lääkitystä tai johtumisviiveitä, kuten 2. tai 3. asteen atrioventrikulaariset katkos jne.) eivät ole tukikelpoisia

  • QT-ajan pidentymisen riskitekijät, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, perheen tai henkilökohtainen pitkä QT-oireyhtymä, torsades de pointes, toistuva pyörtyminen ilman tunnettua etiologiaa tai äkillinen odottamaton kuolema
  • Rytmihäiriölääkkeiden tai muiden samanaikaisten lääkkeiden tarve, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman systeemisen syöpähoidon sivuvaikutuksista < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) luokkaan 2 (paitsi hiustenlähtö) ennen ensimmäistä yhdistelmäannosta
• Potilaat, joilla on >= asteen 2 ripuli, joita ei saada hallintaan tavanomaisilla ripulilääkkeillä

• Potilaat, joiden lepoverenpaine (BP) on jatkuvasti korkeampi kuin systolinen > 150 mmHg ja/tai diastolinen > 100 mmHg (vakaa verenpainelääkitysannoksen ollessa läsnä tai ilman) tai huonosti hallinnassa oleva verenpaine, aiemmin labiili hypertensio tai huono verenpainelääkkeiden noudattaminen

  • Verenpaine on oltava optimaalisesti hallinnassa ja alle 150/100 vähintään 2 viikon ajan ennen tutkimukseen ilmoittautumista

• Potilaat, joilla on jokin seuraavista tiloista, suljetaan pois:

  • Vakava tai parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma
  • Aiempi vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen paise viimeisten 28 päivän aikana hoidosta
  • Kaikki aivoverenkiertohäiriöt (CVA) viimeisten 6 kuukauden aikana
  • Ennaltaehkäisevä pieniannoksinen varfariini on sallittu, mutta INR-arvoa on seurattava tarkasti. lähtötason INR:n on täytettävä sisällyttämiskriteerit; Huomautus: pienimolekyylipainoinen hepariini on sallittu
  • Oireellinen sydämen vajaatoiminta viimeisten 12 kuukauden aikana, mukaan lukien epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin [NYHA] toiminnallisen luokitusjärjestelmän määrittelemä luokka III tai IV sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, sydämen angioplastia tai stentointi tai ohitus; potilaat joilla on merkittävä sydänhistoria, vaikka se olisi hallinnassa, LVEF:n tulisi olla >= 50 % ECHO:n tai MUGA:n perusteella ennen tutkimukseen tuloa
• Aiemmin antrasykliineillä hoidetut potilaat ovat kelvollisia, kunhan heidän ejektiofraktio on > 50 % ECHO:n tai MUGA:n perusteella ennen tutkimukseen tuloa