Gamma-Secretase-remmer RO4929097 en Cediranib-maleaat bij de behandeling van patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Dosisescalatiecohorten: Patiënten moeten een histologisch en/of cytologisch bevestigde solide maligniteit hebben die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn; uitbreidingscohort: patiënten moeten histologisch en/of cytologisch bevestigde borstkanker, kwaadaardig melanoom, colorectale kanker, pancreaskanker, nierkanker, hooggradig glioom, niet-kleincellige longkanker of eierstokkanker hebben
• Patiënten moeten een meetbare of niet-meetbare ziekte hebben; meetbare ziekte wordt gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als > 20 mm met conventionele technieken of als > 10 mm met spiraalvormige computertomografie (CT-scan); meetbare ziekte is niet vereist om deel te nemen aan deze studie
• Geen beperking op eerdere therapie; er moet echter een interval van ten minste 4 weken zijn tussen het begin van de studiebehandeling en eventuele eerdere radiotherapie of systemische therapie, 6 weken als het laatste regime carmustine (BCNU) of mitomycine C omvatte; er kunnen echter uitzonderingen worden gemaakt voor laaggedoseerde, niet-myelosuppressieve radiotherapie voor symptomatische palliatie; neem contact op met de coördinator van het Princess Margaret Hospital (PMH) Phase I Consortium Central Office of de hoofdonderzoeker als u vragen heeft over de interpretatie van dit criterium
• Levensverwachting van meer dan 12 weken
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Leukocyten >= 3,0 x 10^9/L
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1,5 x 10^9/L
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobine >= 90 g/L (of >= 9 g/dL)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,3
• Totaal bilirubine normaal =< institutionele bovengrens van normaal
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) < 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Serumcreatinine < institutionele bovengrens van normaal OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 50% door echocardiogram (ECHO)/multi-gated acquisitiescan (MUGA)
• Urinepeilstok voor eiwit van minder dan +1; voor +1 of meer dan +1 proteïnurie op 2 opeenvolgende dipsticks genomen met een tussenpoos van niet meer dan 1 week, 24-uurs urine voor eiwit is noodzakelijk en moet < 1 g/24 uur zijn
• Patiënten moeten medicijnen kunnen slikken

• Als vrouwen in de vruchtbare leeftijd zich niet onthouden* van seksuele activiteit, moeten ze twee vormen van anticonceptie gebruiken (d.w.z. barrière-anticonceptie en één andere anticonceptiemethode) ten minste 4 weken voordat ze aan het onderzoek beginnen; vrouwen in de vruchtbare leeftijd kunnen zich onthouden of twee vormen van anticonceptie gebruiken gedurende hun deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 12 maanden na de behandeling; mannen moeten condooms gebruiken wanneer ze seksueel actief zijn met vrouwen voor de duur van deelname aan het onderzoek en ten minste 12 maanden na de behandeling; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt en gedurende 12 maanden na deelname aan het onderzoek, dient de patiënt de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen

  • Onthouding van seksuele activiteit ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 10-14 dagen en binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis RO4929097 (serum of urine) een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan (met een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml); een zwangerschapstest (serum of urine) zal elke 3 weken worden toegediend als hun menstruatiecyclus regelmatig is of elke 2 weken als hun cycli tijdens het onderzoek onregelmatig zijn binnen de periode van 24 uur voorafgaand aan de toediening van RO4929097 en/of cediranib; een positieve urinetest moet worden bevestigd door een serumzwangerschapstest; voordat RO4929097 en/of cediranib wordt verstrekt, moet de onderzoeker bevestigen en documenteren dat de patiënt twee anticonceptiemethoden of onthouding heeft gebruikt, data van negatieve zwangerschapstest heeft gedaan en moet bevestigen dat de patiënt het teratogene potentieel van RO4929097 en cediranib begrijpt

  • Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd worden als volgt gedefinieerd:

    • Patiënten met regelmatige menstruatie
    • Patiënten na de menarche met amenorroe, onregelmatige cycli of een anticonceptiemethode gebruiken die onttrekkingsbloeding voorkomt
    • Vrouwen die tubaligatie hebben gehad

  • Vrouwelijke patiënten kunnen om de volgende redenen worden beschouwd als NIET in de vruchtbare leeftijd:

    • De patiënt heeft een totale abdominale hysterectomie ondergaan met bilaterale salpingo-ovariëctomie of bilaterale ovariëctomie
    • Er is medisch bevestigd dat de patiënt gedurende 24 opeenvolgende maanden in de menopauze is (geen menstruatie).
    • Pre-puberale vrouwtjes; de ouder of voogd van jonge vrouwelijke patiënten die nog niet menstrueren, moet controleren of de menstruatie nog niet is begonnen; als een jonge vrouwelijke patiënt tijdens het onderzoek menarche bereikt, wordt zij vanaf dat moment beschouwd als een vrouw in de vruchtbare leeftijd
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Beschikbaarheid van archiefweefsel met toestemming voor farmacodynamische analyse heeft sterk de voorkeur, maar is GEEN opnamecriterium

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die systemische therapie of radiotherapie of een grote operatie hebben ondergaan binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Het is mogelijk dat patiënten de afgelopen 30 dagen geen andere onderzoeksgeneesmiddelen hebben gekregen of eerder zijn behandeld met een gammasecretaseremmer en/of cediranib; blootstelling aan andere angiogeneseremmers (bijv. sorafenib, bevacizumab) is acceptabel
• Patiënten met meningeale metastasen of onbehandelde bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie; patiënten met behandelde hersenmetastasen met radiologisch en klinisch bewijs van stabiliteit, zonder bewijs van cavitatie of bloeding in de hersenlaesies, komen in aanmerking op voorwaarde dat ze asymptomatisch zijn en geen corticosteroïden nodig hebben (moeten steroïden ten minste 1 week voorafgaand aan randomisatie hebben gestaakt)
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als RO4929097 en/of cediranib gebruikt in het onderzoek
• Patiënten die medicijnen gebruiken met smalle therapeutische indices die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP450), inclusief warfarine-natrium (Coumadin®), komen niet in aanmerking (behalve warfarine in lage dosis voor profylaxe voor centrale katheters)
• Patiënten die gelijktijdig medicijnen gebruiken die sterke inductoren/remmers of substraten van cytochroom P450 familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4) zijn, moeten worden overgezet op alternatieve medicijnen om mogelijke risico's te minimaliseren; als dergelijke patiënten niet kunnen worden overgezet op alternatieve medicijnen, komen ze niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek
• Patiënten met een aandoening (bijv. een aandoening van het maagdarmkanaal die resulteert in het onvermogen om orale medicatie in te nemen of een behoefte aan intraveneuze voeding, actieve maagzweer, kortedarmsyndroom, malabsorptiesyndroom van welk type dan ook, totale of gedeeltelijke darmobstructie of onvermogen om orale medicijnen) die mogelijk hun vermogen om te slikken of te absorberen verminderen, zijn uitgesloten
• Patiënten die serologisch positief zijn voor hepatitis A, B of C, of ​​een voorgeschiedenis hebben van leverziekte, andere vormen van hepatitis of cirrose komen niet in aanmerking

• Patiënten met ongecontroleerde hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, hypofosfatemie of hypokaliëmie gedefinieerd als minder dan de ondergrens van normaal voor de instelling, ondanks adequate elektrolytensuppletie, zijn uitgesloten van deze studie

  • Opmerking: het is acceptabel om gecorrigeerd calcium te gebruiken bij het interpreteren van calciumwaarden
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, andere hartritmestoornissen dan chronisch, stabiel atriumfibrilleren, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met RO4929097 met of zonder cediranib
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking

• Patiënten met een gecorrigeerd QT-interval (QTc)-verlenging (gedefinieerd als QTc-interval >= 450 msec bij mannen en 470 msec bij vrouwen, volgens Bazett-correctie) of andere significante afwijkingen op het elektrocardiogram (ECG) (d.w.z. klinisch significante aritmieën waarvoor medicatie of geleidingsvertragingen nodig zijn, zoals 2e of 3e graads atrioventriculaire blokkades, enz.) komen niet in aanmerking

  • Voorgeschiedenis van risicofactoren voor verlenging van het QT-interval, inclusief, maar niet beperkt tot familie- of persoonlijke voorgeschiedenis van lang-QT-syndroom, voorgeschiedenis van torsades de pointes, terugkerende syncope zonder bekende etiologie of plotseling onverwacht overlijden
  • De behoefte aan anti-aritmica of andere gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen van eerdere systemische antikankertherapie tot <Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 2 (behalve alopecia) voorafgaand aan de eerste dosis van de combinatie
• Patiënten met >= graad 2 diarree niet onder controle met standaard medicijnen tegen diarree

• Patiënten met een bloeddruk in rust (BP) die constant hoger is dan systolische > 150 mmHg en/of diastolische > 100 mmHg (in aanwezigheid of afwezigheid van een stabiele dosis antihypertensiva) of slecht onder controle gebrachte hypertensie, voorgeschiedenis van labiele hypertensie of slechte naleving van antihypertensiva

  • De bloeddruk moet optimaal onder controle zijn en < 150/100 gedurende een periode van ten minste 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek

• Patiënten met een van de volgende aandoeningen zijn uitgesloten:

  • Ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk
  • Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces in de afgelopen 28 dagen van behandeling
  • Elke voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident (CVA) in de afgelopen 6 maanden
  • Profylactische lage dosis warfarine is toegestaan, maar de INR moet nauwlettend worden gecontroleerd; baseline INR moet voldoen aan de opnamecriteria; opmerking: laagmoleculaire heparine is toegestaan
  • Voorgeschiedenis van symptomatische hartdisfunctie in de afgelopen 12 maanden, waaronder onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen (hartfalen klasse III of IV zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association [NYHA]), myocardinfarct, cardiale angioplastiek of stenting of bypass; patiënten met een significante cardiale voorgeschiedenis, zelfs als deze onder controle is, moet een LVEF van >= 50% hebben volgens ECHO of MUGA voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Patiënten die eerder zijn behandeld met antracyclines komen in aanmerking zolang hun ejectiefractie > 50% is volgens ECHO of MUGA voorafgaand aan deelname aan het onderzoek