진행성 고형 종양 환자 치료에 있어 감마-세크레타제 억제제 RO4929097 및 Cediranib Maleate

포함 기준:

• 용량 증량 코호트: 환자는 조직학적 및/또는 세포학적으로 확인된 전이성 또는 절제 불가능하고 표준 치료 또는 완화 조치가 존재하지 않거나 더 이상 효과적이지 않은 고형 악성 종양을 가져야 합니다. 확장 코호트: 환자는 조직학적 및/또는 세포학적으로 확인된 유방암, 악성 흑색종, 결장직장암, 췌장암, 신장암, 고도 신경아교종, 비소세포 폐암 또는 난소암이 있어야 합니다.
• 환자는 측정 가능하거나 측정 불가능한 질병이 있어야 합니다. 측정 가능한 질병은 적어도 하나의 차원(기록할 가장 긴 직경)에서 기존 기술로 > 20mm 또는 나선형 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔으로 > 10mm로 정확하게 측정할 수 있는 적어도 하나의 병변으로 정의됩니다. 이 시험에 참여하기 위해 측정 가능한 질병이 필요하지 않습니다.
• 이전 치료에 대한 제한 없음; 그러나 연구 치료 시작과 이전 방사선 요법 또는 전신 요법 사이에는 최소 4주 간격이 있어야 하며, 마지막 요법에 카르무스틴(BCNU) 또는 미토마이신 C가 포함된 경우에는 6주 간격이 있어야 합니다. 그러나 증상 완화를 위한 저용량 비골수억제 방사선요법의 경우 예외가 있을 수 있습니다. 이 기준의 해석에 대해 질문이 있는 경우 Princess Margaret Hospital(PMH) Phase I Consortium Central Office 코디네이터 또는 수석 연구원에게 문의하십시오.
• 12주 이상의 기대 수명
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 =< 1(Karnofsky >= 70%)
• 백혈구 >= 3.0 x 10^9/L
• 절대 호중구 수 >= 1.5 x 10^9/L
• 혈소판 >= 100 x 10^9/L
• 헤모글로빈 >= 90g/L(또는 >= 9g/dL)
• 국제 표준화 비율(INR) =< 1.3
• 총 빌리루빈 정상 =< 정상의 제도적 상한
• Aspartate aminotransferase(AST)(serum glutamic oxaloacetic transaminase[SGOT])/alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamate pyruvate transaminase[SGPT]) < 2.5 x 제도적 정상 상한
• 혈청 크레아티닌 < 정상 OR 크레아티닌 청소율의 제도적 상한 >= 60 mL/min/1.73 제도적 정상보다 높은 크레아티닌 수치를 가진 환자의 경우 m^2
• 좌심실 박출률(LVEF) >= 50% 심초음파(ECHO)/다중 게이트 획득 스캔(MUGA)
• +1 미만의 단백질에 대한 소변 딥스틱; 1주 이내의 간격으로 연속 계량봉 2개에서 +1 또는 +1 이상의 단백뇨의 경우, 단백질에 대한 24시간 소변이 필요하며 < 1g/24시간이어야 합니다.
• 환자는 약을 삼킬 수 있어야 합니다.

• 가임 여성이 성행위를 삼가*하지 않는 경우 연구 시작 최소 4주 전에 두 가지 형태의 피임법(즉, 장벽 피임법과 다른 피임법 한 가지)을 사용해야 합니다. 가임 여성은 연구 참여 기간과 치료 후 최소 12개월 동안 금욕하거나 두 가지 형태의 피임법을 사용할 수 있습니다. 남성은 연구 참여 기간 동안 및 치료 후 최소 12개월 동안 여성과 성적으로 활동할 때 콘돔을 사용해야 합니다. 여성이 자신 또는 파트너가 본 연구에 참여하는 동안 및 연구 참여 후 12개월 동안 임신을 하게 되거나 임신이 의심되는 경우, 환자는 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다.

  • 연구 시작 최소 4주 전에 성행위를 금함
  • 가임 여성은 RO4929097(혈청 또는 소변)의 첫 투여 전 10-14일 및 24시간 이내에 혈청 임신 검사(최소 25mIU/mL의 민감도)에서 음성이어야 합니다. RO4929097 및/또는 세디라닙의 투여 전 24시간 기간 내에 연구 동안 월경 주기가 규칙적이면 3주마다 또는 주기가 불규칙하면 2주마다 임신 테스트(혈청 또는 소변)를 시행하고; 양성 소변 검사는 혈청 임신 검사로 확인해야 합니다. RO4929097 및/또는 세디라닙을 투여하기 전에 조사자는 환자의 두 가지 피임법 사용 또는 금욕, 임신 테스트 음성 날짜를 확인 및 문서화하고 RO4929097 및 세디라닙의 기형 유발 가능성에 대한 환자의 이해를 확인해야 합니다.

  • 가임 여성 환자는 다음과 같이 정의됩니다.

    • 월경이 규칙적인 환자
    • 초경 후 무월경, 불규칙한 주기를 보이거나 금단 출혈을 배제하는 피임법을 사용하는 환자
    • 난관 결찰술을 받은 적이 있는 여성

  • 여성 환자는 다음과 같은 이유로 가임 가능성이 없는 것으로 간주될 수 있습니다.

    • 환자는 양측 난소난소절제술 또는 양측 난소절제술로 전체 복부 자궁절제술을 받았습니다.
    • 연속 24개월 동안 폐경기(무월경)인 것으로 의학적으로 확인된 환자
    • 사춘기 전 여성; 아직 월경을 시작하지 않은 젊은 여성 환자의 부모 또는 보호자는 월경이 시작되지 않았는지 확인해야 합니다. 젊은 여성 환자가 연구 기간 동안 초경에 도달하면 그 때부터 그녀는 가임 여성으로 간주됩니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력
• 약력학 분석에 대한 동의가 있는 보관 조직 가용성이 매우 선호되지만 포함 기준은 아닙니다.

제외 기준:

• 연구 참여 전 4주 이내(니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 경우 6주) 전신 요법, 방사선 요법 또는 대수술을 받은 환자 또는 4주보다 먼저 투여된 제제로 인해 이상반응이 회복되지 않은 환자
• 환자는 지난 30일 이내에 다른 연구용 제제를 받지 않았거나 이전에 감마-세크레타제 억제제 및/또는 세디라닙으로 치료를 받았을 수 있습니다. 다른 혈관신생 억제제(예: 소라페닙, 베바시주맙) 허용
• 수막 전이 또는 치료되지 않은 알려진 뇌 전이가 있는 환자는 이 임상 시험에서 제외되어야 합니다. 방사선학적 및 임상적 안정성 증거가 있고 뇌 병변에 캐비테이션 또는 출혈의 증거가 없는 치료된 뇌 전이 환자는 무증상이고 코르티코스테로이드가 필요하지 않은 경우 적격입니다(무작위화되기 최소 1주 전에 스테로이드를 중단해야 함).
• RO4929097 및/또는 연구에 사용된 세디라닙과 유사한 화학적 또는 생물학적 조성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력
• 와파린 나트륨(Coumadin®)을 포함하여 사이토크롬 P450(CYP450)에 의해 대사되는 치료 지표가 좁은 약물을 복용하는 환자는 부적격입니다(중앙 카테터 예방을 위한 저용량 와파린 제외).
• 강력한 유도제/억제제 또는 시토크롬 P450 계열 3, 하위 계열 A, 폴리펩티드 4(CYP3A4)의 기질인 약물을 동시에 복용하는 환자는 잠재적인 위험을 최소화하기 위해 대체 약물로 전환해야 합니다. 이러한 환자가 대체 약물로 전환할 수 없는 경우 이 연구에 참여할 자격이 없습니다.
• 모든 상태의 환자(예: 경구 약물을 복용할 수 없거나 IV 영양 섭취가 필요한 위장관 질환, 활동성 소화성 궤양 질환, 단장 증후군, 모든 유형의 흡수 장애 증후군, 전체 또는 부분 장 폐쇄 또는 경구 용인 불능) 삼키거나 흡수하는 능력을 잠재적으로 손상시키는 약물)은 제외됩니다.
• A형, B형 또는 C형 간염에 대한 혈청학적 양성이거나 간 질환, 다른 형태의 간염 또는 간경변의 병력이 있는 환자는 자격이 없습니다.

• 조절되지 않는 저칼슘혈증, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 저인산혈증 또는 적절한 전해질 보충에도 불구하고 기관의 정상 하한치 미만으로 정의되는 저칼륨혈증 환자는 이 연구에서 제외됩니다.

  • 참고: 칼슘 수치를 해석할 때 보정된 칼슘을 사용하는 것은 허용됩니다.
• 진행 중이거나 활동성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 만성 안정 심방 세동 이외의 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병
• 임산부는 이 연구에서 제외됩니다. 산모가 세디라닙 병용 또는 병용 없이 RO4929097로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 환자는 조합 항레트로바이러스 요법을 받을 수 없습니다.

• 교정된 QT 간격(QTc) 연장(Bazett 보정에 의해 QTc 간격 >= 450msec(남성의 경우 450msec, 여성의 경우 470msec로 정의됨)으로 정의됨) 또는 기타 유의한 심전도(ECG) 이상(예: 2도 또는 3도 방실 차단 등과 같은 약물 또는 전도 지연이 필요한 임상적으로 중요한 부정맥은 부적격입니다.

  • 긴 QT 증후군의 가족 또는 개인 병력, torsades de pointes의 병력, 알려지지 않은 병인이 없는 재발성 실신 또는 갑작스러운 돌연사를 포함하되 이에 국한되지 않는 QT 간격 연장에 대한 위험 요인의 병력
  • QT 간격을 연장할 가능성이 있는 것으로 알려진 항부정맥제 또는 기타 병용 약물의 필요성
• 이전의 전신항암제 요법의 부작용으로부터 복합제 1차 투여 이전에 < CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 2등급(탈모 제외)으로 회복되지 않은 환자
• 표준 지사제로 조절되지 않는 >= 2등급 설사 환자

• 안정시 혈압(BP)이 수축기 > 150 mmHg 및/또는 이완기 > 100 mmHg(항고혈압 약물의 안정적인 용량 유무에 관계없이) 또는 잘 조절되지 않는 고혈압, 불안정한 고혈압의 병력 또는 불량한 환자 항고혈압 약물 순응도

  • 연구에 등록하기 최소 2주 동안 혈압을 최적으로 조절하고 150/100 미만으로 유지해야 합니다.

• 다음 조건 중 하나를 가진 환자는 제외됩니다.

  • 심각하거나 치유되지 않는 상처, 궤양 또는 골절
  • 지난 28일 치료 기간 동안 복강 누공, 위장관 천공 또는 복강 내 농양의 병력
  • 지난 6개월 이내에 뇌혈관 사고(CVA)의 모든 병력
  • 예방적 저용량 와파린은 허용되지만 INR을 면밀히 모니터링해야 합니다. 기본 INR은 포함 기준을 충족해야 합니다. 참고: 저분자량 헤파린은 허용됩니다.
  • 지난 12개월 이내에 불안정 협심증, 울혈성 심부전(뉴욕 심장 협회[NYHA] 기능 분류 시스템에서 정의한 클래스 III 또는 IV 심부전, 심근 경색, 심장 혈관 성형술 또는 스텐트 삽입술 또는 우회로를 포함한 증상이 있는 심장 기능 장애의 병력; 환자 유의미한 심장 병력이 있는 환자는 조절되더라도 연구 시작 전에 ECHO 또는 MUGA에 의해 >= 50%의 LVEF를 가져야 합니다.
• 이전에 안트라사이클린으로 치료받은 환자는 연구 등록 전에 ECHO 또는 MUGA에 의해 박출률이 > 50%인 한 자격이 있습니다.