Gamma-sekretasehæmmer RO4929097 og cediranibmaleat til behandling af patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Dosis-eskaleringskohorter: Patienter skal have histologisk og/eller cytologisk bekræftet solid malignitet, der er metastatisk eller ikke-opererbar, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive; ekspansionskohorte: patienter skal have histologisk og/eller cytologisk bekræftet brystkræft, malignt melanom, kolorektal cancer, bugspytkirtelkræft, nyrekræft, højgradig gliom, ikke-småcellet lungekræft eller ovariecancer
• Patienter skal have målbar eller ikke-målbar sygdom; målbar sygdom er defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som > 20 mm med konventionelle teknikker eller som > 10 mm med spiral computertomografi (CT) scanning; målbar sygdom er ikke påkrævet for at deltage i dette forsøg
• Ingen begrænsning på forudgående terapi; dog skal der være mindst 4 ugers interval mellem påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og enhver tidligere strålebehandling eller systemisk terapi, 6 uger, hvis det sidste regime omfattede carmustin (BCNU) eller mitomycin C; undtagelser kan dog gøres for lavdosis, ikke-myelosuppressiv strålebehandling til symptomatisk palliation; kontakt venligst Princess Margaret Hospital (PMH) Fase I Consortium Central Office koordinator eller Principal Investigator, hvis der opstår spørgsmål om fortolkningen af ​​dette kriterium
• Forventet levetid på mere end 12 uger
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Leukocytter >= 3,0 x 10^9/L
• Absolut neutrofiltal >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Hæmoglobin >= 90 g/l (eller >= 9 g/dL)
• International normaliseret ratio (INR) =< 1,3
• Total bilirubin normal =< institutionel øvre normalgrænse
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) < 2,5 x institutionel øvre normalgrænse
• Serumkreatinin < institutionel øvre grænse for normal normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % ved ekkokardiogram (ECHO)/multi gated acquisition scan (MUGA)
• Urinpind til protein på mindre end +1; for +1 eller mere end +1 proteinuri på 2 på hinanden følgende målepinde taget med højst 1 uges mellemrum, er 24-timers urin nødvendig for protein og bør være < 1 g/24 timer
• Patienter skal kunne sluge medicin

• Hvis kvinder i den fødedygtige alder ikke afholder sig* fra seksuel aktivitet, skal de bruge to former for prævention (dvs. barriereprævention og en anden præventionsmetode) mindst 4 uger før studiestart; kvinder i den fødedygtige alder kan enten være afholdende eller bruge to former for prævention i løbet af undersøgelsesdeltagelsen og i mindst 12 måneder efter behandlingen; mænd skal bruge kondomer, når de er seksuelt aktive med kvinder i løbet af studiedeltagelsen og mindst 12 måneder efter behandlingen; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse og i 12 måneder efter deltagelse i undersøgelsen, skal patienten straks informere den behandlende læge.

  • Afholde sig fra seksuel aktivitet mindst 4 uger før studiestart
  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest (med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml) inden for 10-14 dage og inden for 24 timer før den første dosis RO4929097 (serum eller urin); en graviditetstest (serum eller urin) vil blive administreret hver 3. uge, hvis deres menstruationscyklus er regelmæssig eller hver 2. uge, hvis deres cyklus er uregelmæssig, mens de er under undersøgelse inden for 24-timersperioden forud for administration af RO4929097 og/eller cediranib; en positiv urintest skal bekræftes ved en serumgraviditetstest; inden udlevering af RO4929097 og/eller cediranib, skal investigator bekræfte og dokumentere patientens brug af to præventionsmetoder eller abstinens, datoer for negativ graviditetstest og bekræfte patientens forståelse af det teratogene potentiale af RO4929097 og cediranib

  • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder er defineret som følger:

    • Patienter med regelmæssig menstruation
    • Patienter, efter menarche med amenoré, uregelmæssige cyklusser eller bruger en præventionsmetode, der udelukker abstinensblødning
    • Kvinder, der har haft tubal ligering

  • Kvindelige patienter kan anses for IKKE at være i den fødedygtige alder af følgende årsager:

    • Patienten har gennemgået total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral oophorektomi
    • Patienten er medicinsk bekræftet i overgangsalderen (ingen menstruation) i 24 på hinanden følgende måneder
    • Præ-pubertale kvinder; forælderen eller værgen for unge kvindelige patienter, der endnu ikke har startet menstruation, skal verificere, at menstruationen ikke er begyndt; hvis en ung kvindelig patient når menarche under undersøgelsen, skal hun betragtes som en kvinde i den fødedygtige alder fra det tidspunkt og frem
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Tilgængelighed af arkivvæv med samtykke til farmakodynamisk analyse er stærkt foretrukket, men IKKE et inklusionskriterium

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået systemisk terapi eller strålebehandling eller større operation inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere
• Patienter får muligvis ikke andre forsøgsmidler inden for de seneste 30 dage eller er tidligere blevet behandlet med en gamma-sekretasehæmmer og/eller cediranib; eksponering for andre angiogenese-hæmmere (f. sorafenib, bevacizumab) er acceptabelt
• Patienter med meningeale metastaser eller ubehandlede kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg; patienter med behandlet hjernemetastaser med røntgenologiske og kliniske tegn på stabilitet, uden tegn på kavitation eller blødning i hjernelæsioner, er kvalificerede, forudsat at de er asymptomatiske og ikke kræver kortikosteroider (skal have seponeret steroider mindst 1 uge før randomisering)
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som RO4929097 og/eller cediranib anvendt i undersøgelsen
• Patienter, der tager medicin med snævre terapeutiske indeks, som metaboliseres af cytochrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin®), er ikke egnede (undtagen lavdosis warfarin til profylakse til centrale katetre)
• Patienter, som samtidig tager medicin, som er stærke inducere/hæmmere eller substrater af cytochrom P450 familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4), bør skiftes til alternativ medicin for at minimere enhver potentiel risiko; hvis sådanne patienter ikke kan skiftes til alternativ medicin, vil de være ude af stand til at deltage i denne undersøgelse
• Patienter med en hvilken som helst tilstand (f.eks. mave-tarmkanalens sygdom, der resulterer i manglende evne til at tage oral medicin eller et behov for IV alimentation, aktiv mavesår, kort tarmsyndrom, malabsorptionssyndrom af enhver type, total eller delvis tarmobstruktion eller manglende evne til at tolerere oral medicin), der potentielt forringer deres evne til at synke eller absorbere, er udelukket
• Patienter, der er serologisk positive for hepatitis A, B eller C, eller som har en historie med leversygdom, andre former for hepatitis eller skrumpelever er udelukket

• Patienter med ukontrolleret hypocalcæmi, hypomagnesiæmi, hyponatriæmi, hypofosfatæmi eller hypokaliæmi defineret som mindre end den nedre grænse for normal for institutionen, på trods af tilstrækkelig elektrolyttilskud, er udelukket fra denne undersøgelse

  • Bemærk: det er acceptabelt at bruge korrigeret calcium ved fortolkning af calciumniveauer
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi bortset fra kronisk, stabil atrieflimren eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med RO4929097 med eller uden cediranib
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede

• Patienter med forlænget QT-interval (QTc) (defineret som QTc-interval >= 450 msek hos mænd og 470 msek hos kvinder, ved Bazett-korrektion) eller andre signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter (dvs. klinisk signifikante arytmier, der kræver medicin eller ledningsforsinkelser, såsom 2. eller 3. grads atrioventrikulære blokeringer osv.) er ikke berettigede

  • Anamnese med risikofaktorer for forlængelse af QT-intervallet, inklusive, men ikke begrænset til familie eller personlig historie med lang QT-syndrom, historie med torsades de pointes, tilbagevendende synkope uden kendt ætiologi eller pludselig uventet død
  • Behovet for antiarytmika eller anden samtidig medicin med kendt potentiale til at forlænge QT-intervallet
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger fra tidligere systemisk anticancerbehandling til < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 (undtagen alopeci) før den første dosis af kombinationen
• Patienter med >= grad 2 diarré ikke under kontrol med standard anti-diarré medicin

• Patienter med hvileblodtryk (BP) konsekvent højere end, systolisk > 150 mmHg og/eller diastolisk > 100 mmHg (i nærværelse eller fravær af en stabil dosis af antihypertensiv medicin) eller dårligt kontrolleret hypertension, anamnese med labil hypertension eller dårlig overholdelse af antihypertensiv medicin

  • Blodtrykket skal være optimalt kontrolleret og < 150/100 i en periode på mindst 2 uger før optagelse i undersøgelsen

• Patienter med en af ​​følgende tilstande er udelukket:

  • Alvorlige eller ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
  • Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for de seneste 28 dages behandling
  • Enhver historie med cerebrovaskulær ulykke (CVA) inden for de seneste 6 måneder
  • Profylaktisk lavdosis warfarin er tilladt, men tæt monitorering af INR skal udføres; baseline INR skal opfylde inklusionskriterierne; Bemærk: Heparin med lav molekylvægt er tilladt
  • Anamnese med symptomatisk hjertedysfunktion inden for de sidste 12 måneder, inklusive ustabil angina, kongestiv hjerteinsufficiens (klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association [NYHA] funktionelle klassifikationssystem, myokardieinfarkt, hjerteangioplastik eller stenting eller bypass; patienter; med en betydelig hjertehistorie, selvom den er kontrolleret, bør have en LVEF på >= 50 % af ECHO eller MUGA før studiestart
• Patienter, der tidligere er blevet behandlet med antracykliner, er berettigede, så længe deres udstødningsfraktion er > 50 % af ECHO eller MUGA før studiestart