Gamma-szekretáz inhibitor RO4929097 és cediranib-maleát előrehaladott szilárd daganatos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Dózis-eszkalációs kohorszok: A betegeknek szövettanilag és/vagy citológiailag igazolt szilárd rosszindulatú daganattal kell rendelkezniük, amely metasztatikus vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a standard gyógyító vagy palliatív intézkedések; expanziós kohorsz: a betegeknek szövettanilag és/vagy citológiailag igazolt emlőrákban, rosszindulatú melanomában, vastagbélrákban, hasnyálmirigyrákban, veserákban, magas fokú gliomában, nem-kissejtes tüdőrákban vagy petefészekrákban kell szenvedniük.
• A betegeknek mérhető vagy nem mérhető betegségük van; a mérhető betegség legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (leghosszabb rögzítendő átmérő) hagyományos technikákkal > 20 mm, vagy spirális komputertomográfiás (CT) vizsgálattal > 10 mm; mérhető betegség nem szükséges a vizsgálatban való részvételhez
• Nincs korlátozás a korábbi terápiára; mindazonáltal legalább 4 hetes intervallumnak kell eltelnie a vizsgálati kezelés megkezdése és bármely korábbi sugárterápia vagy szisztémás terápia között, 6 hétnek, ha az utolsó adag karmusztint (BCNU) vagy mitomicin C-t tartalmazott; kivételek tehetők azonban az alacsony dózisú, nem myelosuppresszív sugárkezelés esetén, a tünetek enyhítésére; Kérjük, lépjen kapcsolatba a Princess Margaret Hospital (PMH) I. fázisú Konzorcium Központi Iroda koordinátorával vagy a Vezető Vizsgálóval, ha bármilyen kérdése merül fel e kritérium értelmezésével kapcsolatban
• A várható élettartam több mint 12 hét
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Leukociták >= 3,0 x 10^9/l
• Abszolút neutrofilszám >= 1,5 x 10^9/l
• Vérlemezkék >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 90 g/l (vagy >= 9 g/dl)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) =< 1,3
• Teljes bilirubin normál =< a normál intézményi felső határa
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) < 2,5-szerese a normál intézményes felső határának
• Szérum kreatinin < a normál intézményi felső határa VAGY kreatinin clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát
• Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >= 50% echocardiogram (ECHO)/multi gated collection scan (MUGA) alapján
• Vizeletmérő pálca +1-nél kisebb fehérjéhez; +1 vagy +1 feletti proteinuria esetén 2 egymást követő mérőpálcikán, amelyeket 1 hétnél nem hosszabb időközönként vesznek fel, 24 órás fehérje vizelet szükséges, amelynek kevesebbnek kell lennie, mint 1 g/24 óra.
• A betegeknek képesnek kell lenniük a gyógyszer lenyelésére

• Ha a fogamzóképes nők nem tartózkodnak* a szexuális tevékenységtől, a vizsgálatba való belépés előtt legalább 4 héttel a fogamzásgátlás két formáját (azaz a fogamzásgátlás gátlási módját és egy másik fogamzásgátlási módszert) kell alkalmazniuk; a fogamzóképes korú nők absztinensek lehetnek, vagy kétféle fogamzásgátlási módot használhatnak a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és legalább 12 hónapig a kezelést követően; a férfiaknak óvszert kell használniuk, ha nőkkel szexuális életet folytatnak a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és legalább 12 hónappal a kezelést követően; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, és a vizsgálatban való részvételt követő 12 hónapig, a betegnek haladéktalanul tájékoztatnia kell a kezelőorvost.

  • A vizsgálatba való belépés előtt legalább 4 héttel tartózkodni kell a szexuális tevékenységtől
  • Fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet (legalább 25 mIU/ml érzékenységgel) kell végezniük az RO4929097 (szérum vagy vizelet) első adagját megelőző 10-14 napon belül és 24 órán belül; terhességi tesztet (szérumot vagy vizeletet) 3 hetente kell végezni, ha a menstruációs ciklusuk rendszeres, vagy 2 hetente, ha a ciklusuk rendszertelen, a vizsgálat ideje alatt az RO4929097 és/vagy a cediranib beadását megelőző 24 órán belül; a pozitív vizeletvizsgálatot szérum terhességi teszttel kell megerősíteni; az RO4929097 és/vagy a cediranib kiadása előtt a vizsgálónak meg kell erősítenie és dokumentálnia kell, hogy a páciens két fogamzásgátló módszert vagy absztinenciát használt, a negatív terhességi teszt dátumait, és meg kell erősítenie, hogy a beteg megértette az RO4929097 és a cediranib teratogén potenciálját.

  • A fogamzóképes korú nőbetegek meghatározása a következő:

    • Rendszeres menstruációjú betegek
    • Menarchát követően amenorrhoeával, rendszertelen ciklusokkal vagy olyan fogamzásgátló módszert alkalmazó betegeknél, akik kizárják az elvonási vérzést
    • Petevezeték-lekötésen átesett nők

  • A nőbetegek NEM fogamzóképesnek tekinthetők a következő okok miatt:

    • A beteg teljes hasi méheltávolításon esett át kétoldali salpingo-oophorectomiával vagy kétoldali oophorectomiával
    • A páciens orvosilag megerősítette, hogy 24 egymást követő hónapig menopauzás (nincs menstruáció)
    • Pubertás előtti nőstények; a még meg nem indult fiatal nőbeteg szülőjének vagy gyámjának ellenőriznie kell, hogy a menstruáció még nem kezdődött el; ha egy fiatal nőbeteg a vizsgálat során menstruál, akkor attól kezdve fogamzóképes nőnek kell tekinteni.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• A farmakodinámiás analízishez hozzájáruló archív szövetek elérhetősége nagyon előnyben részesített, de NEM felvételi feltétel

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akiknél a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül szisztémás terápiát vagy sugárterápiát vagy nagy műtétet végeztek (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 héten belül), vagy akik nem gyógyultak fel a több mint 4 héttel korábban alkalmazott szerek miatti nemkívánatos eseményekből
• Előfordulhat, hogy a betegek az elmúlt 30 napban nem kaptak más vizsgálati szert, vagy korábban gamma-szekretáz inhibitorral és/vagy cediranibbal kezelték őket; egyéb angiogenezis-gátlóknak való kitettség (pl. sorafenib, bevacizumab) elfogadható
• Bármilyen agyhártya-metasztázisban vagy kezeletlen agyi áttétben szenvedő betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból; a kezelt agyi áttéttel rendelkező, radiológiai és klinikai stabilitást mutató betegek, akiknek nincs bizonyítéka az agyi elváltozásokban kavitációra vagy vérzésre, feltéve, hogy tünetmentesek és nem igényelnek kortikoszteroidokat (a szteroidok szedését legalább 1 héttel a randomizálás előtt abba kell hagyniuk)
• Az RO4929097-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek és/vagy a vizsgálatban használt cediranibnak tulajdonított allergiás reakciók története
• Azok a betegek, akik szűk terápiás indexű, citokróm P450 (CYP450) által metabolizált gyógyszereket szednek, beleértve a warfarin-nátriumot (Coumadin®), nem jogosultak (kivéve az alacsony dózisú warfarint a központi katéterek megelőzésére).
• Azokat a betegeket, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, amelyek erős induktorok/inhibitorok vagy szubsztrátjai a citokróm P450 3-as családjának, A alcsaládjának, a 4-es polipeptidnek (CYP3A4), a lehetséges kockázatok minimalizálása érdekében alternatív gyógyszerekre kell váltani; ha az ilyen betegek nem válthatók át alternatív gyógyszerekre, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban
• Bármilyen betegségben szenvedő betegek (pl. gyomor-bélrendszeri betegség, amely az orális gyógyszerszedés képtelenségét vagy intravénás táplálék igényét okozza, aktív peptikus fekélybetegség, rövidbél-szindróma, bármilyen típusú felszívódási zavar, teljes vagy részleges bélelzáródás vagy a szájon át történő beadás képtelensége tolerálni gyógyszerek), amelyek potenciálisan rontják a nyelési vagy felszívódási képességüket
• Azok a betegek, akik szerológiailag pozitívak hepatitis A-ra, B-re vagy C-re, vagy akiknek a kórelőzményében májbetegség, egyéb hepatitis vagy cirrhosis szerepel, nem támogathatók.

• Azok a betegek, akiknél a nem kontrollált hypocalcaemiában, hypomagnesaemiában, hyponatraemiában, hypophosphataemiában vagy hypokalaemiában szenvedő betegeket a megfelelő elektrolit-pótlás ellenére az intézmény normálértékének alsó határánál kisebbnek határozták meg, kizárták a vizsgálatból.

  • Megjegyzés: elfogadható a korrigált kalcium használata a kalciumszint értelmezésekor
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a krónikus, stabil pitvarfibrillációtól eltérő szívritmuszavarokat, vagy olyan pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból; a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát RO4929097-tel kezelik cediranibbal vagy anélkül
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív betegek nem jogosultak

• Korrigált QT-szakasz (QTc) megnyúlás esetén (QTc intervallum >= 450 msec férfiaknál és 470 msec nőknél, Bazett-korrekcióval) vagy egyéb jelentős elektrokardiogram (EKG) eltérések (pl. klinikailag jelentős aritmiák, amelyek gyógyszeres kezelést vagy vezetési késleltetést igényelnek, mint például a 2. vagy 3. fokú atrioventrikuláris blokád stb.) nem támogathatók

  • A QT-szakasz megnyúlásának kockázati tényezői a kórelőzményben, beleértve, de nem kizárólagosan a családi vagy személyes kórelőzményben szereplő hosszú QT-szindrómát, a torsades de pointes anamnézisét, az ismert etiológiájú ismétlődő syncope-ot vagy a hirtelen váratlan halált
  • Antiarrhythmiás szerek vagy más egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek szükségessége, amelyekről ismert, hogy meghosszabbíthatják a QT-intervallumot
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi szisztémás rákellenes terápia mellékhatásaiból < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 2. fokozat (kivéve az alopecia) a kombináció első adagja előtt
• A >= 2. fokozatú hasmenésben szenvedő betegek, akiket nem sikerült kontrollálni a szokásos hasmenés elleni gyógyszerekkel

• Betegek, akiknek nyugalmi vérnyomása (BP) folyamatosan magasabb, mint 150 Hgmm feletti szisztolés és/vagy diasztolés > 100 Hgmm (stabil dózisú vérnyomáscsökkentő gyógyszer jelenlétében vagy hiányában), vagy rosszul kontrollált magas vérnyomás, a kórtörténetben labilis magas vérnyomás vagy rossz a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek betartása

  • A vérnyomást optimálisan szabályozni kell, és 150/100 alatt kell lennie legalább 2 hétig a vizsgálatba való felvétel előtt

• Az alábbi állapotok bármelyikében szenvedő betegek kizártak:

  • Súlyos vagy nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés
  • Hasi sipoly, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominalis tályog a kórtörténetében a kezelést követő 28 napon belül
  • Bármilyen cerebrovaszkuláris baleset (CVA) az elmúlt 6 hónapban
  • Kis dózisú warfarin profilaktikus alkalmazása megengedett, de az INR szoros monitorozása szükséges; kiindulási INR-nek meg kell felelnie a felvételi kritériumoknak; Megjegyzés: kis molekulatömegű heparin megengedett
  • Tünetekkel járó szívműködési zavar az elmúlt 12 hónapban, beleértve az instabil anginát, pangásos szívelégtelenséget (a New York Heart Association [NYHA] funkcionális osztályozási rendszere szerint III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség, szívinfarktus, szív angioplasztika vagy stentelés vagy bypass; betegek) jelentős kardiológiai anamnézissel, még ha kontrollált is, az LVEF-nek >= 50%-nak kell lennie ECHO-val vagy MUGA-val a vizsgálatba való belépés előtt
• A korábban antraciklinekkel kezelt betegek mindaddig jogosultak, amíg ejekciós frakciójuk > 50% ECHO vagy MUGA alapján a vizsgálatba való belépés előtt