Ингибитор гамма-секретазы RO4929097 и малеат цедираниба в лечении пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

• Когорты с повышением дозы: пациенты должны иметь гистологически и/или цитологически подтвержденное солидное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны; расширенная когорта: пациенты должны иметь гистологически и/или цитологически подтвержденный рак молочной железы, злокачественную меланому, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак почки, глиому высокой степени злокачественности, немелкоклеточный рак легкого или рак яичников.
• Пациенты должны иметь измеримое или неизмеримое заболевание; поддающееся измерению заболевание определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо зарегистрировать), как > 20 мм с помощью обычных методов или как > 10 мм с помощью спиральной компьютерной томографии (КТ); измеримое заболевание не требуется для участия в этом испытании
• Нет ограничений на предшествующую терапию; однако должен быть интервал не менее 4 недель между началом исследуемого лечения и любой предшествующей лучевой или системной терапией, 6 недель, если последний режим включал кармустин (BCNU) или митомицин С; однако могут быть сделаны исключения для малодозовой немиелосупрессивной лучевой терапии для симптоматического паллиативного лечения; пожалуйста, свяжитесь с координатором центрального офиса консорциума фазы I больницы принцессы Маргарет (PMH) или главным исследователем, если возникнут какие-либо вопросы относительно интерпретации этого критерия.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70%)
• Лейкоциты >= 3,0 х 10^9/л
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 x 10^9/л
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Гемоглобин >= 90 г/л (или >= 9 г/дл)
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,3
• Общий билирубин в норме = < установленного верхнего предела нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) < 2,5 x установленный верхний предел нормы
• Креатинин сыворотки < установленного верхнего предела нормы ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50 % по данным эхокардиограммы (ЭХО)/сканирования с множественной синхронизацией (MUGA)
• Щуп для мочи на белок менее +1; при протеинурии +1 или выше +1 при 2 последовательных тестах, взятых с интервалом не более 1 недели, необходима суточная моча для определения белка, которая должна быть < 1 г/24 часа
• Пациенты должны иметь возможность проглотить лекарство

• Если женщины детородного возраста не воздерживаются* от половой жизни, они должны использовать две формы контрацепции (то есть барьерную контрацепцию и один другой метод контрацепции) не менее чем за 4 недели до включения в исследование; женщины детородного возраста могут либо воздерживаться от употребления алкоголя, либо использовать две формы контрацепции на время участия в исследовании и не менее 12 месяцев после лечения; мужчины должны использовать презервативы при сексуальной активности с женщинами в течение всего периода участия в исследовании и не менее 12 месяцев после лечения; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании и в течение 12 месяцев после участия в исследовании, пациент должен немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

  • Воздержание от половой жизни не менее чем за 4 недели до включения в исследование
  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность (с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл) в течение 10-14 дней и в течение 24 часов до первой дозы RO4929097 (сыворотка или моча); тест на беременность (сыворотка или моча) будет проводиться каждые 3 недели, если их менструальные циклы регулярны, или каждые 2 недели, если их циклы нерегулярны во время исследования в течение 24-часового периода до введения RO4929097 и/или кедираниба; положительный результат анализа мочи должен быть подтвержден сывороточным тестом на беременность; перед выдачей RO4929097 и/или цедираниба исследователь должен подтвердить и задокументировать использование пациенткой двух методов контрацепции или воздержание, даты отрицательного теста на беременность и подтвердить понимание пациентом тератогенного потенциала RO4929097 и цедираниба.

  • Пациентки детородного возраста определяются следующим образом:

    • Пациентки с регулярными менструациями
    • Пациенты после менархе с аменореей, нерегулярным циклом или с использованием метода контрацепции, исключающего кровотечение отмены.
    • Женщины, перенесшие перевязку маточных труб

  • Пациенты женского пола могут считаться НЕ способными к деторождению по следующим причинам:

    • Пациентке выполнена тотальная абдоминальная гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией или двусторонняя овариэктомия.
    • У пациентки есть медицинское подтверждение менопаузы (отсутствие менструального цикла) в течение 24 месяцев подряд.
    • Препубертатные женщины; родитель или опекун молодых пациенток, у которых еще не началась менструация, должен убедиться, что менструация не началась; если у молодой пациентки во время исследования наступает менархе, то с этого момента ее следует рассматривать как женщину детородного возраста.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Наличие архивных тканей с согласием на проведение фармакодинамического анализа крайне желательно, но НЕ является критерием включения.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли системную терапию или лучевую терапию или серьезное хирургическое вмешательство в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые препараты в течение последних 30 дней или ранее получали лечение ингибитором гамма-секретазы и/или седиранибом; воздействие других ингибиторов ангиогенеза (например, сорафениб, бевацизумаб) является приемлемым
• Пациенты с любыми менингеальными метастазами или нелечеными известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования; пациенты с пролеченным метастазом в головной мозг с рентгенологическими и клиническими признаками стабильности, без признаков кавитации или кровоизлияния в поражениях головного мозга имеют право на участие, при условии, что они бессимптомны и не требуют кортикостероидов (должны были прекратить прием стероидов по крайней мере за 1 неделю до рандомизации)
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу RO4929097, и/или седиранибом, использованным в исследовании.
• Пациенты, принимающие препараты с узкими терапевтическими индексами, которые метаболизируются цитохромом Р450 (CYP450), включая варфарин натрия (Кумадин®), не подходят (за исключением низких доз варфарина для профилактики центральных катетеров).
• Пациентов, одновременно принимающих препараты, которые являются сильными индукторами/ингибиторами или субстратами цитохрома Р450 семейства 3, подсемейства А, полипептида 4 (CYP3A4), следует перевести на альтернативные препараты, чтобы свести к минимуму любой потенциальный риск; если такие пациенты не могут быть переведены на альтернативные лекарства, они не будут допущены к участию в этом исследовании.
• Пациенты с любым состоянием (например, заболевание желудочно-кишечного тракта, приводящее к невозможности принимать пероральные препараты или потребность в внутривенном питании, активная пептическая язва, синдром короткой кишки, синдром мальабсорбции любого типа, полная или частичная кишечная непроходимость или непереносимость перорального лекарства), которые потенциально ухудшают их способность глотать или всасывать, исключаются
• Пациенты с серологически положительными результатами на гепатит А, В или С или имеющие в анамнезе заболевания печени, другие формы гепатита или цирроза не подходят для участия в исследовании.

• Пациенты с неконтролируемой гипокальциемией, гипомагниемией, гипонатриемией, гипофосфатемией или гипокалиемией, определяемой как менее нижнего предела нормы для учреждения, несмотря на адекватное добавление электролитов, исключаются из этого исследования.

  • Примечание: допустимо использовать скорректированный кальций при интерпретации уровней кальция.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, отличную от хронической, стабильную фибрилляцию предсердий или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает RO4929097 с цедиранибом или без него
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не соответствуют требованиям.

• Пациенты с удлинением скорректированного интервала QT (QTc) (определяемого как интервал QTc >= 450 мс у мужчин и 470 мс у женщин по коррекции Базетта) или другими значительными отклонениями на электрокардиограмме (ЭКГ) (т. клинически значимые аритмии, требующие медикаментозного лечения или задержки проведения, такие как атриовентрикулярная блокада 2-й или 3-й степени и т. д.) не подходят

  • Факторы риска удлинения интервала QT в анамнезе, включая, помимо прочего, семейный или личный анамнез синдрома удлиненного интервала QT, желудочковую тахикардию типа «пируэт» в анамнезе, повторяющиеся обмороки неизвестной этиологии или внезапную неожиданную смерть.
  • Потребность в антиаритмических средствах или других сопутствующих препаратах с известной способностью удлинять интервал QT.
• Пациенты, которые не оправились от побочных эффектов предшествующей системной противоопухолевой терапии до степени 2 < Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) (за исключением алопеции) до первой дозы комбинации
• Пациенты с диареей >= степени 2, не контролируемой стандартными противодиарейными препаратами.

• Пациенты со стабильно высоким артериальным давлением (АД) в покое, систолическое > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое > 100 мм рт. ст. (при наличии или отсутствии стабильной дозы антигипертензивных препаратов) или плохо контролируемая гипертензия, лабильная гипертензия в анамнезе или плохое соблюдение антигипертензивных препаратов

  • Необходимо оптимально контролировать артериальное давление и < 150/100 в течение не менее 2 недель до включения в исследование.

• Исключаются пациенты с любым из следующих состояний:

  • Серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости
  • Анамнез брюшной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение последних 28 дней лечения
  • Любая история нарушения мозгового кровообращения (ЦВС) в течение последних 6 месяцев
  • Разрешен профилактический прием низких доз варфарина, но необходимо проводить тщательный мониторинг МНО; исходное МНО должно соответствовать критериям включения; примечание: разрешен низкомолекулярный гепарин
  • Симптоматическая сердечная дисфункция в анамнезе за последние 12 месяцев, включая нестабильную стенокардию, застойную сердечную недостаточность (сердечная недостаточность III или IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA], инфаркт миокарда, ангиопластика сердца, стентирование или шунтирование; пациенты со значительным сердечным анамнезом, даже если он находится под контролем, должен иметь ФВ ЛЖ> = 50% по данным ЭХО или MUGA до включения в исследование
• Пациенты, ранее получавшие антрациклины, имеют право на участие, если их фракция выброса составляет> 50% по данным ECHO или MUGA до включения в исследование.