ガンマセクレターゼ阻害剤 RO4929097 とマレイン酸セジラニブによる進行性固形腫瘍患者の治療

包含基準:

• 用量漸増コホート：患者は、組織学的および/または細胞学的に確認された、転移性または切除不能な固形悪性腫瘍を持っている必要があり、標準的な治癒または緩和措置が存在しないか、もはや効果的ではありません。拡張コホート：患者は、組織学的および/または細胞学的に確認された乳がん、悪性黒色腫、結腸直腸がん、膵臓がん、腎臓がん、高悪性度神経膠腫、非小細胞肺がん、または卵巣がんを持っている必要があります
• 患者は測定可能または測定不可能な疾患を持っている必要があります。測定可能な疾患は、少なくとも 1 つの次元 (記録される最長直径) で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義されます。 -この試験に参加するために測定可能な疾患は必要ありません
• 以前の治療に制限はありません。ただし、研究治療の開始と以前の放射線療法または全身療法の間には少なくとも4週間の間隔が必要です。最後のレジメンにカルムスチン（BCNU）またはマイトマイシンCが含まれていた場合は6週間です。ただし、症状緩和のための低線量非骨髄抑制放射線療法については、例外が認められる場合があります。この基準の解釈について質問がある場合は、プリンセス マーガレット病院 (PMH) フェーズ I コンソーシアム セントラル オフィス コーディネーターまたは主任研究者に連絡してください。
• -12週間を超える平均余命
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 1 (カルノフスキー >= 70%)
• 白血球 >= 3.0 x 10^9/L
• 絶対好中球数 >= 1.5 x 10^9/L
• 血小板 >= 100 x 10^9/L
• ヘモグロビン >= 90 g/L (または >= 9 g/dL)
• 国際正規化比率 (INR) =< 1.3
• 総ビリルビン正常値 =< 組織の正常値上限
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) < 2.5 x 施設の正常上限
• 血清クレアチニン < 正常またはクレアチニンクリアランスの施設上限 >= 60 mL/分/1.73 m^2 施設の正常値を超えるクレアチニン レベルの患者の場合
• 左心室駆出率 (LVEF) >= 心エコー図 (ECHO)/マルチゲート取得スキャン (MUGA) による 50%
• +1未満のタンパク質の尿ディップスティック; 1 週間以内に 2 つの連続したディップスティックで +1 以上のタンパク尿が得られた場合、タンパクの 24 時間尿が必要であり、< 1 g/24 時間である必要があります。
• 患者は薬を飲み込むことができなければなりません

• 出産の可能性のある女性が性行為を控えない*場合、研究に参加する少なくとも4週間前に、2つの避妊法（バリア避妊法とその他の避妊法）を使用する必要があります。出産の可能性のある女性は、研究参加期間中および治療後少なくとも12か月間、禁欲するか、2つの避妊法を使用することができます。男性は、研究参加期間中および治療後少なくとも12か月間、女性と性的に活発な場合はコンドームを使用する必要があります。 -女性または彼女のパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した、または妊娠していると思われる場合、研究参加後12か月間、患者はすぐに担当医に通知する必要があります

  • -研究に参加する少なくとも4週間前に性行為を控える
  • 出産の可能性のある女性は、RO4929097 (血清または尿) の初回投与前 10 ～ 14 日および 24 時間以内に、血清妊娠検査で陰性 (感度が少なくとも 25 mIU/mL) である必要があります。 RO4929097および/またはセジラニブの投与前の24時間以内に、月経周期が規則的である場合は3週間ごとに、月経周期が不規則な場合は2週間ごとに妊娠検査（血清または尿）が行われます;陽性の尿検査は、血清妊娠検査によって確認する必要があります。 RO4929097および/またはセジラニブを調剤する前に、研究者は、患者の2つの避妊方法または禁欲の使用、妊娠検査陰性の日付を確認および文書化し、RO4929097およびセジラニブの催奇形性の可能性についての患者の理解を確認する必要があります

  • 出産の可能性のある女性患者は、次のように定義されます。

    • 定期的な月経のある患者
    • 患者、無月経、不規則な周期を伴う初経後、または消退出血を排除する避妊法を使用している患者
    • 卵管結紮をした女性

  • 女性患者は、以下の理由により、出産の可能性がないと見なされる場合があります。

    • 患者は両側卵管卵巣摘出術または両側卵巣摘出術を伴う腹式子宮全摘出術を受けている
    • 患者は、24 か月連続して閉経（月経がない）であることが医学的に確認されている
    • 思春期前の女性;月経がまだ始まっていない若い女性患者の親または保護者は、月経が始まっていないことを確認する必要があります。研究中に若い女性患者が初潮に達した場合、彼女はその時点から出産の可能性がある女性と見なされます。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
• 薬力学的分析のための同意を得た保存組織の入手可能性は非常に好ましいですが、選択基準ではありません

除外基準:

• -全身療法、放射線療法、または大手術を受けた患者 研究に入る前の4週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない患者
• 患者は、過去 30 日以内に他の治験薬を投与されていないか、以前にガンマセクレターゼ阻害剤および/またはセジラニブで治療されていた可能性があります。他の血管新生阻害剤への曝露（例： ソラフェニブ、ベバシズマブ）は許容されます
• 髄膜転移または未治療の既知の脳転移のある患者は、この臨床試験から除外する必要があります。 -安定性の放射線学的および臨床的証拠があり、脳病変にキャビテーションまたは出血の証拠がなく、治療を受けた脳転移を有する患者は、無症候性であり、コルチコステロイドを必要としないことを条件として適格です（無作為化の少なくとも1週間前にステロイドを中止している必要があります）。
• -RO4929097と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の履歴および/または研究で使用されたセジラニブ
• -ワルファリンナトリウム（Coumadin®）を含むシトクロムP450（CYP450）によって代謝される狭い治療指数の薬を服用している患者は不適格です（中央カテーテルの予防のための低用量ワルファリンを除く）
• シトクロム P450 ファミリー 3、サブファミリー A、ポリペプチド 4 (CYP3A4) の強力な誘導剤/阻害剤または基質である併用薬を服用している患者は、潜在的なリスクを最小限に抑えるために代替薬に切り替える必要があります。そのような患者が代替薬に切り替えることができない場合、彼らはこの研究に参加する資格がありません
• -何らかの状態の患者（例、経口薬を服用できない、またはIV栄養補給が必要な胃腸管疾患、活動性消化性潰瘍疾患、短腸症候群、あらゆるタイプの吸収不良症候群、完全または部分的な腸閉塞、または経口摂取に耐えられない飲み込んだり吸収したりする能力を損なう可能性のある薬）は除外されます
• -A型、B型、またはC型肝炎の血清学的に陽性である患者、または肝疾患の病歴がある患者、他の形態の肝炎または肝硬変は不適格です

• 制御不能な低カルシウム血症、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン血症、または低カリウム血症の患者は、適切な電解質補給にもかかわらず、施設の正常下限未満と定義され、この研究から除外されます

  • 注: カルシウム濃度を解釈する際に補正カルシウムを使用することは許容されます
• -進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、慢性以外の不整脈、安定した心房細動、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
• 妊娠中の女性はこの研究から除外されています。母親がセジラニブの有無にかかわらずRO4929097で治療されている場合、母乳育児を中止する必要があります
• -併用抗レトロウイルス療法を受けているヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は不適格です

• -補正されたQT間隔（QTc）延長（バゼット補正により、QTc間隔>=男性で450ミリ秒、女性で470ミリ秒として定義）またはその他の重大な心電図（ECG）異常（すなわち -2度または3度の房室ブロックなどの投薬または伝導遅延を必要とする臨床的に重大な不整脈など）は不適格です

  • -QT延長症候群の家族歴または個人歴、torsades de pointesの病歴、原因不明の再発性失神または突然の予期せぬ死を含むがこれらに限定されない、QT間隔延長の危険因子の病歴
  • QT間隔を延長する可能性が知られている抗不整脈薬またはその他の併用薬の必要性
• -以前の全身性抗がん療法の副作用から回復していない患者 有害事象の共通用語基準（CTCAE）グレード2未満（脱毛症を除く） 組み合わせの最初の投与前
• -標準的な下痢止め薬でコントロールできないグレード2以上の下痢の患者

• -安静時血圧（BP）が一貫して収縮期> 150 mmHgおよび/または拡張期> 100 mmHg（降圧薬の安定した用量の存在下または非存在下）または制御不良の高血圧、不安定な高血圧の病歴または貧弱な患者降圧薬の遵守

  • -血圧を最適に制御する必要があり、研究への登録前の少なくとも2週間は150/100未満

• 次のいずれかの状態の患者は除外されます。

  • 重度または治癒しない創傷、潰瘍、または骨折
  • -過去28日以内の腹部瘻、消化管穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴 治療
  • -過去6か月以内の脳血管障害（CVA）の履歴
  • 予防的な低用量ワルファリンは許可されていますが、INR を綿密に監視する必要があります。ベースライン INR は包含基準を満たす必要があります。注: 低分子量ヘパリンは許可されています
  • -過去12か月以内の不安定狭心症、うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会[NYHA]機能分類システムによって定義されたクラスIIIまたはIVの心不全、心筋梗塞、心臓血管形成術またはステント留置またはバイパスを含む症候性心機能障害の病歴; 患者-重要な心臓病歴がある場合でも、制御されていても、研究に参加する前にECHOまたはMUGAでLVEFが50％以上でなければなりません
• -以前にアントラサイクリンで治療された患者は、駆出率がECHOまたはMUGAによる> 50％である限り適格です 研究への参加前