Γ-分泌酶抑制剂 RO4929097 和马来酸西地尼布治疗晚期实体瘤患者

纳入标准：

• 剂量递增队列：患者必须有组织学和/或细胞学证实的转移性或不可切除的实体恶性肿瘤，并且标准治疗或姑息措施不存在或不再有效；扩展队列：患者必须经组织学和/或细胞学证实患有乳腺癌、恶性黑色素瘤、结直肠癌、胰腺癌、肾癌、高级别胶质瘤、非小细胞肺癌或卵巢癌
• 患者必须患有可测量或不可测量的疾病；可测量的疾病定义为至少一个病变可以在至少一个维度（要记录的最长直径）准确测量为 > 20 毫米，使用常规技术或 > 10 毫米，使用螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描；参加本试验不需要可测量的疾病
• 对既往治疗没有限制；但是，开始研究治疗与任何先前的放疗或全身治疗之间必须至少间隔 4 周，如果最后一个方案包括卡莫司汀 (BCNU) 或丝裂霉素 C，则间隔 6 周；但是，对于为缓解症状而进行的低剂量、非骨髓抑制性放疗，可能会有例外；如果对该标准的解释有任何疑问，请联系玛格丽特公主医院 (PMH) I 期联盟中央办公室协调员或首席研究员
• 预期寿命超过 12 周
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• 白细胞 >= 3.0 x 10^9/L
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1.5 x 10^9/L
• 血小板 >= 100 x 10^9/L
• 血红蛋白 >= 90 g/L（或 >= 9 g/dL）
• 国际标准化比值 (INR) =< 1.3
• 总胆红素正常值 =< 正常机构上限
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）< 2.5 x 机构正常上限
• 血清肌酐 < 机构正常上限或肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
• 通过超声心动图 (ECHO)/多门采集扫描 (MUGA)，左心室射血分数 (LVEF) >= 50%
• 蛋白质尿液试纸低于+1；对于间隔不超过 1 周的 2 次连续试纸检测的 +1 或大于 +1 蛋白尿，需要 24 小时尿蛋白，并且应 < 1 g/24 小时
• 患者必须能够吞服药物

• 如果有生育能力的女性不放弃*性活动，则她们必须在研究开始前至少 4 周使用两种避孕方式（即屏障避孕和另一种避孕方法）；有生育能力的女性可以在参与研究期间和治疗后至少 12 个月内戒酒或使用两种避孕方法；男性在参与研究期间和治疗后至少 12 个月内与女性发生性行为时必须使用安全套；如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，以及在参与研究后的 12 个月内，患者应立即通知主治医生

  • 在进入研究前至少 4 周停止性活动
  • 要求有生育能力的妇女在首次服用 RO4929097（血清或尿液）前 10-14 天和 24 小时内进行血清妊娠试验阴性（灵敏度至少为 25 mIU/mL）；如果在 RO4929097 和/或西地尼布给药前的 24 小时内进行研究，如果她们的月经周期规律，则每 3 周进行一次妊娠试验（血清或尿液）；如果她们的月经周期不规律，则每 2 周进行一次；必须通过血清妊娠试验确认尿检呈阳性；在分配 RO4929097 和/或西地尼布之前，研究者必须确认并记录患者使用两种避孕方法或禁欲、妊娠试验阴性的日期，并确认患者对 RO4929097 和西地尼布的致畸潜能的理解

  • 有生育能力的女性患者定义如下：

    • 月经正常的患者
    • 月经初潮后闭经、周期不规则或使用排除撤退性出血的避孕方法的患者
    • 接受过输卵管结扎术的女性

  • 由于以下原因，女性患者可能被认为不具有生育能力：

    • 患者已接受全腹式子宫切除术双侧输卵管卵巢切除术或双侧卵巢切除术
    • 患者经医学证实连续24个月绝经（无月经）
    • 青春期前的女性；尚未开始月经的年轻女性患者的父母或监护人应确认月经尚未开始；如果一名年轻女性患者在研究期间达到月经初潮，则从那时起她将被视为具有生育潜力的女性
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 高度优选经药效学分析同意的档案组织可用性，但不是纳入标准

排除标准：

• 在进入研究前 4 周内（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过全身治疗或放疗或大手术的患者，或因 4 周前服用药物导致的不良事件未恢复的患者
• 患者在过去 30 天内可能未接受任何其他研究药物，或之前曾接受过 γ-分泌酶抑制剂和/或西地尼布治疗；暴露于其他血管生成抑制剂（例如 索拉非尼、贝伐珠单抗）是可以接受的
• 有任何脑膜转移或未经治疗的已知脑转移的患者应排除在该临床试验之外；经治疗的脑转移患者具有稳定性的放射学和临床证据，没有脑损伤空洞或出血的证据，只要他们没有症状并且不需要皮质类固醇（必须在随机分组前至少 1 周停用类固醇），则符合条件
• 归因于与研究中使用的 RO4929097 和/或西地尼布具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 服用由细胞色素 P450 (CYP450) 代谢的具有狭窄治疗指数的药物的患者，包括华法林钠 (Coumadin®) 不符合资格（用于预防中央导管的低剂量华法林除外）
• 同时服用强诱导剂/抑制剂或细胞色素 P450 家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4) 底物的患者应换用替代药物，以尽量减少任何潜在风险；如果此类患者不能改用替代药物，他们将没有资格参加本研究
• 患有任何疾病的患者（例如，导致无法口服药物或需要静脉营养的胃肠道疾病、活动性消化性溃疡病、短肠综合征、任何类型的吸收不良综合征、完全或部分肠梗阻或无法耐受口服药物）可能会损害他们吞咽或吸收能力的药物）被排除在外
• 甲型、乙型或丙型肝炎血清学阳性，或有肝病、其他形式的肝炎或肝硬化病史的患者不符合资格

• 尽管补充了足够的电解质，仍存在不受控制的低钙血症、低镁血症、低钠血症、低磷血症或低钾血症的患者被定义为低于该机构的正常下限

  • 注意：在解释钙水平时使用校正钙是可以接受的
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、除慢性、稳定性心房颤动以外的心律失常，或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会情况
• 孕妇被排除在本研究之外；如果母亲接受含或不含西地尼布的 RO4929097 治疗，则应停止母乳喂养
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格

• 校正 QT 间期 (QTc) 延长（定义为男性 QTc 间期 >= 450 毫秒，女性 >= 470 毫秒，通过 Bazett 校正）或其他显着心电图 (ECG) 异常（即 需要药物治疗或传导延迟（例如 2 度或 3 度房室传导阻滞等）的临床显着心律失常不符合条件

  • QT 间期延长的危险因素史，包括但不限于长 QT 综合征的家族史或个人史、尖端扭转型室性心动过速史、病因不明的复发性晕厥或猝死
  • 需要抗心律失常药或其他已知可能延长 QT 间期的伴随药物
• 在首次联合给药前，尚未从先前全身性抗癌治疗的副作用中恢复至 <不良事件通用术语标准 (CTCAE) 2 级（脱发除外）的患者
• 使用标准抗腹泻药物无法控制 >= 2 级腹泻的患者

• 静息血压 (BP) 持续高于收缩压 > 150 mmHg 和/或舒张压 > 100 mmHg（存在或不存在稳定剂量的抗高血压药物）或高血压控制不佳、不稳定高血压病史或不良抗高血压药物的依从性

  • 在参加研究前至少 2 周内，血压需要得到最佳控制且 < 150/100

• 排除具有以下任何一种情况的患者：

  • 严重或未愈合的伤口、溃疡或骨折
  • 治疗过去 28 天内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史
  • 过去 6 个月内有任何脑血管意外 (CVA) 病史
  • 允许预防性使用低剂量华法林，但必须密切监测 INR；基线 INR 必须符合纳入标准；注意：允许使用低分子肝素
  • 最近 12 个月内有症状性心功能不全的病史，包括不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] 功能分类系统定义的 III 级或 IV 级心力衰竭、心肌梗塞、心脏血管成形术或支架置入术或搭桥术；患者具有明显的心脏病史，即使得到控制，在进入研究之前通过 ECHO 或 MUGA 应具有 >= 50% 的 LVEF
• 先前接受过蒽环类药物治疗的患者只要在进入研究前通过 ECHO 或 MUGA 检测其射血分数 > 50% 就符合条件