Inhibitor gamma-sekretazy RO4929097 i maleinian cediranibu w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Kohorty, w których zwiększa się dawkę: pacjenci muszą mieć histologicznie i/lub cytologicznie potwierdzonego litego nowotworu złośliwego z przerzutami lub nieoperacyjnego, w przypadku którego nie istnieją standardowe środki lecznicze lub paliatywne lub nie są one już skuteczne; kohorta ekspansji: pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie i/lub cytologicznie raka piersi, czerniaka złośliwego, raka jelita grubego, raka trzustki, raka nerki, glejaka o wysokim stopniu złośliwości, niedrobnokomórkowego raka płuc lub raka jajnika
• Pacjenci muszą mieć mierzalną lub niemierzalną chorobę; mierzalną chorobę definiuje się jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) > 20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub > 10 mm przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej (CT); mierzalna choroba nie jest wymagana do udziału w tym badaniu
• Brak ograniczeń dotyczących wcześniejszej terapii; jednakże między rozpoczęciem leczenia badanego a jakąkolwiek wcześniejszą radioterapią lub terapią systemową musi upłynąć co najmniej 4-tygodniowa przerwa, 6 tygodni, jeśli ostatni schemat obejmował karmustynę (BCNU) lub mitomycynę C; można jednak zrobić wyjątki w przypadku radioterapii niskodawkowej, która nie ma działania mielosupresyjnego w celu łagodzenia objawów; prosimy o kontakt z koordynatorem Centralnego Biura Konsorcjum Szpitala Księżnej Małgorzaty (PMH) Faza I lub z kierownikiem projektu, jeśli pojawią się jakiekolwiek pytania dotyczące interpretacji tego kryterium
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Leukocyty >= 3,0 x 10^9/L
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1,5 x 10^9/L
• Płytki >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 90 g/l (lub >= 9 g/dl)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,3
• Bilirubina całkowita w normie =< górna granica normy w danej instytucji
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) < 2,5 x górna granica normy
• Stężenie kreatyniny w surowicy < górna granica normy w danej placówce LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 50% na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO)/skanowania wieloramiennego (MUGA)
• Paskowy wskaźnik poziomu białka poniżej +1; w przypadku +1 lub więcej niż +1 białkomoczu na 2 kolejnych testach paskowych pobranych w odstępie nie dłuższym niż 1 tydzień konieczne jest 24-godzinne badanie moczu na obecność białka, które powinno wynosić < 1 g/24 godziny
• Pacjenci muszą mieć możliwość połykania leków

• Jeśli kobiety w wieku rozrodczym nie powstrzymują się* od aktywności seksualnej, muszą stosować dwie formy antykoncepcji (tj. antykoncepcję mechaniczną i jedną inną metodę antykoncepcji) co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania; kobiety w wieku rozrodczym mogą zachować abstynencję lub stosować dwie formy antykoncepcji przez cały okres udziału w badaniu i co najmniej 12 miesięcy po zakończeniu leczenia; mężczyźni muszą używać prezerwatyw, gdy są aktywni seksualnie z kobietami przez cały czas udziału w badaniu i co najmniej 12 miesięcy po zakończeniu leczenia; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu i przez 12 miesięcy po uczestnictwie w badaniu, pacjentka powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego

  • Abstynencja od aktywności seksualnej co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania
  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (o czułości co najmniej 25 mIU/ml) w ciągu 10-14 dni iw ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki RO4929097 (surowica lub mocz); test ciążowy (surowica lub mocz) będzie podawany co 3 tygodnie, jeśli ich cykle miesiączkowe są regularne lub co 2 tygodnie, jeśli ich cykle są nieregularne podczas badania w okresie 24 godzin przed podaniem RO4929097 i/lub cediranibu; pozytywny wynik testu moczu musi być potwierdzony testem ciążowym z surowicy; przed wydaniem RO4929097 i/lub cediranibu badacz musi potwierdzić i udokumentować stosowanie przez pacjentkę dwóch metod antykoncepcji lub abstynencję, daty negatywnego testu ciążowego oraz potwierdzić zrozumienie przez pacjentkę potencjału teratogennego RO4929097 i cediranibu

  • Pacjentki w wieku rozrodczym definiuje się w następujący sposób:

    • Pacjentki z regularnymi miesiączkami
    • Pacjentki po menarche z brakiem miesiączki, nieregularnymi cyklami lub stosujące metodę antykoncepcji wykluczającą krwawienie z odstawienia
    • Kobiety, które miały podwiązanie jajowodów

  • Można uznać, że pacjentki NIE mogą zajść w ciążę z następujących powodów:

    • Pacjentka przeszła całkowitą histerektomię brzuszną z obustronnym wycięciem jajników lub obustronnym wycięciem jajników
    • Potwierdzono medycznie, że pacjentka przechodzi menopauzę (brak miesiączki) przez 24 kolejne miesiące
    • Samice przed okresem dojrzewania; rodzic lub opiekun młodych pacjentek, które jeszcze nie zaczęły miesiączkować, powinien sprawdzić, czy miesiączka się nie rozpoczęła; jeśli młoda pacjentka osiągnie pierwszą miesiączkę w trakcie badania, to od tego momentu należy ją uważać za kobietę mogącą zajść w ciążę
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Dostępność tkanki archiwalnej za zgodą na analizę farmakodynamiczną jest wysoce preferowana, ale NIE jest kryterium włączenia

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli terapię ogólnoustrojową, radioterapię lub poważną operację w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych badanych leków w ciągu ostatnich 30 dni lub być wcześniej leczeni inhibitorem gamma-sekretazy i/lub cediranibem; ekspozycja na inne inhibitory angiogenezy (np. sorafenib, bewacyzumab) są dopuszczalne
• Pacjenci z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych lub nieleczonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego; pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu z radiologicznymi i klinicznymi dowodami stabilności, bez oznak kawitacji lub krwotoku w zmianach mózgowych, kwalifikują się pod warunkiem, że nie mają objawów i nie wymagają kortykosteroidów (muszą odstawić sterydy co najmniej 1 tydzień przed randomizacją)
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do RO4929097 i/lub cediranibu użytego w badaniu
• Pacjenci przyjmujący leki o wąskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane przez cytochrom P450 (CYP450), w tym sól sodową warfaryny (Coumadin®), nie kwalifikują się (z wyjątkiem małej dawki warfaryny stosowanej w profilaktyce cewników centralnych)
• Pacjenci przyjmujący jednocześnie leki, które są silnymi induktorami/inhibitorami lub substratami cytochromu P450 z rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4), powinni przejść na alternatywne leki, aby zminimalizować potencjalne ryzyko; jeśli takich pacjentów nie można zmienić na leki alternatywne, nie będą oni kwalifikować się do udziału w tym badaniu
• Pacjenci z dowolnym schorzeniem (np. choroba przewodu pokarmowego powodująca niemożność przyjmowania leków doustnych lub konieczność żywienia dożylnego, czynna choroba wrzodowa, zespół krótkiego jelita, zespół złego wchłaniania dowolnego typu, całkowita lub częściowa niedrożność jelit lub nietolerancja doustnych leki), które potencjalnie upośledzają ich zdolność do połykania lub wchłaniania, są wykluczone
• Pacjenci, którzy są serologicznie dodatni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu A, B lub C lub mają historię chorób wątroby, innych postaci zapalenia wątroby lub marskości wątroby, nie kwalifikują się

• Pacjenci z niekontrolowaną hipokalcemią, hipomagnezemią, hiponatremią, hipofosfatemią lub hipokaliemią zdefiniowaną jako poniżej dolnej granicy normy dla danej placówki, pomimo odpowiedniej suplementacji elektrolitów, są wykluczeni z tego badania

  • Uwaga: dopuszczalne jest stosowanie skorygowanego wapnia podczas interpretacji poziomów wapnia
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca inne niż przewlekłe, stabilne migotanie przedsionków lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona RO4929097 z cedyranibem lub bez niego
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się

• Pacjenci z skorygowanym wydłużeniem odstępu QT (QTc) (określonym jako odstęp QTc >= 450 ms u mężczyzn i 470 ms u kobiet, według korekcji Bazetta) lub innymi istotnymi nieprawidłowościami elektrokardiogramu (EKG) (tj. klinicznie istotne zaburzenia rytmu wymagające leczenia lub opóźnienia przewodzenia, takie jak blok przedsionkowo-komorowy 2. lub 3. stopnia itp.) nie kwalifikują się

  • Czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT w wywiadzie, w tym między innymi zespół długiego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub osobistym, torsades de pointes w wywiadzie, nawracające omdlenia bez znanej etiologii lub nagła nieoczekiwana śmierć
  • Konieczność jednoczesnego stosowania leków przeciwarytmicznych lub innych leków o znanym potencjale wydłużania odstępu QT
• Pacjenci, u których nie ustąpiły skutki uboczne wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej do stopnia < CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) stopnia 2 (z wyjątkiem łysienia) przed pierwszą dawką produktu złożonego
• Pacjenci z biegunką >= stopnia 2., których nie można kontrolować za pomocą standardowych leków przeciwbiegunkowych

• Pacjenci ze spoczynkowym ciśnieniem krwi (BP) stale wyższym niż skurczowe > 150 mmHg i/lub rozkurczowe > 100 mmHg (w obecności lub przy braku stałej dawki leków przeciwnadciśnieniowych) lub źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, chwiejnym nadciśnieniem w wywiadzie lub źle przestrzeganie leków przeciwnadciśnieniowych

  • Ciśnienie krwi musi być optymalnie kontrolowane i < 150/100 przez okres co najmniej 2 tygodni przed włączeniem do badania

• Wykluczeni są pacjenci z którymkolwiek z poniższych schorzeń:

  • Poważna lub niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
  • Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu ostatnich 28 dni leczenia
  • Jakakolwiek historia incydentu naczyniowo-mózgowego (CVA) w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Dozwolone jest profilaktyczne podawanie warfaryny w małej dawce, ale należy ściśle monitorować INR; wyjściowy INR musi spełniać kryteria włączenia; uwaga: dozwolona jest heparyna drobnocząsteczkowa
  • Objawowe zaburzenia czynności serca występujące w ciągu ostatnich 12 miesięcy, w tym niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca (niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association [NYHA]), zawał mięśnia sercowego, angioplastyka serca lub stentowanie lub pomostowanie; pacjenci ze znaczącym wywiadem kardiologicznym, nawet jeśli jest kontrolowany, powinien mieć LVEF >= 50% według ECHO lub MUGA przed włączeniem do badania
• Pacjenci wcześniej leczeni antracyklinami kwalifikują się, o ile ich frakcja wyrzutowa wynosi > 50% według ECHO lub MUGA przed włączeniem do badania