Inibitore della gamma-secretasi RO4929097 e cediranib maleato nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• Coorti di aumento della dose: i pazienti devono avere un tumore maligno solido confermato istologicamente e/o citologicamente che è metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci; coorte di espansione: le pazienti devono avere carcinoma mammario confermato istologicamente e/o citologicamente, melanoma maligno, carcinoma colorettale, carcinoma pancreatico, carcinoma renale, glioma ad alto grado, carcinoma polmonare non a piccole cellule o carcinoma ovarico
• I pazienti devono avere una malattia misurabile o non misurabile; la malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come > 20 mm con tecniche convenzionali o come > 10 mm con tomografia computerizzata spirale (TC); la malattia misurabile non è richiesta per partecipare a questo studio
• Nessuna limitazione sulla terapia precedente; tuttavia, deve esserci un intervallo di almeno 4 settimane tra l'inizio del trattamento in studio e qualsiasi precedente radioterapia o terapia sistemica, 6 settimane se l'ultimo regime comprendeva carmustina (BCNU) o mitomicina C; tuttavia, possono essere fatte eccezioni per la radioterapia non mielosoppressiva a basso dosaggio per palliativi sintomatici; si prega di contattare il coordinatore dell'ufficio centrale del consorzio di fase I del Princess Margaret Hospital (PMH) o il ricercatore principale in caso di domande sull'interpretazione di questo criterio
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Leucociti >= 3,0 x 10^9/L
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 x 10^9/L
• Piastrine >= 100 x 10^9/L
• Emoglobina >= 90 g/L (o >= 9 g/dL)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,3
• Bilirubina totale normale =< limite superiore istituzionale del normale
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina sierica < limite superiore istituzionale della norma OPPURE clearance della creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50% mediante ecocardiogramma (ECHO)/scansione di acquisizione multi-gate (MUGA)
• Stick urinario per proteine ​​inferiori a +1; per +1 o maggiore di +1 proteinuria su 2 strisce reattive consecutive prelevate a non più di 1 settimana di distanza, l'urina delle 24 ore per le proteine ​​è necessaria e deve essere < 1 g/24 ore
• I pazienti devono essere in grado di deglutire i farmaci

• Se le donne in età fertile non si astengono* dall'attività sessuale, devono utilizzare due forme di contraccezione (ovvero contraccezione di barriera e un altro metodo contraccettivo) almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio; le donne in età fertile possono essere astinenti o utilizzare due forme di contraccezione per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 12 mesi dopo il trattamento; gli uomini devono usare il preservativo quando sono sessualmente attivi con le donne per la durata della partecipazione allo studio e almeno 12 mesi dopo il trattamento; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio e per 12 mesi dopo la partecipazione allo studio, la paziente deve informare immediatamente il medico curante

  • Astinenza dall'attività sessuale almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio
  • Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo (con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL) entro 10-14 giorni ed entro 24 ore prima della prima dose di RO4929097 (siero o urina); un test di gravidanza (siero o urina) verrà somministrato ogni 3 settimane se i loro cicli mestruali sono regolari o ogni 2 settimane se i loro cicli sono irregolari durante lo studio entro il periodo di 24 ore prima della somministrazione di RO4929097 e/o cediranib; un test delle urine positivo deve essere confermato da un test di gravidanza su siero; prima di dispensare RO4929097 e/o cediranib, lo sperimentatore deve confermare e documentare l'uso da parte della paziente di due metodi contraccettivi o l'astinenza, le date del test di gravidanza negativo e confermare la comprensione da parte della paziente del potenziale teratogeno di RO4929097 e cediranib

  • Le pazienti di sesso femminile in età fertile sono definite come segue:

    • Pazienti con mestruazioni regolari
    • Pazienti, dopo il menarca con amenorrea, cicli irregolari o che utilizzano un metodo contraccettivo che precluda l'emorragia da sospensione
    • Donne che hanno avuto la legatura delle tube

  • Le pazienti di sesso femminile possono essere considerate NON potenzialmente fertili per i seguenti motivi:

    • La paziente è stata sottoposta a isterectomia addominale totale con salpingooforectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale
    • La paziente è clinicamente confermata in menopausa (nessun ciclo mestruale) da 24 mesi consecutivi
    • femmine in età prepuberale; il genitore o il tutore delle giovani pazienti che non hanno ancora iniziato le mestruazioni dovrebbe verificare che le mestruazioni non siano iniziate; se una giovane paziente raggiunge il menarca durante lo studio, allora deve essere considerata una donna in età fertile da quel momento in poi
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• La disponibilità di tessuto d'archivio con il consenso per l'analisi farmacodinamica è altamente preferita ma NON è un criterio di inclusione

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a terapia sistemica o radioterapia o chirurgia maggiore entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto altri agenti sperimentali negli ultimi 30 giorni o essere stati precedentemente trattati con un inibitore della gamma-secretasi e/o cediranib; esposizione ad altri inibitori dell'angiogenesi (ad es. sorafenib, bevacizumab) è accettabile
• I pazienti con qualsiasi metastasi meningea o metastasi cerebrali note non trattate devono essere esclusi da questo studio clinico; i pazienti con metastasi cerebrali trattate con evidenza radiologica e clinica di stabilità, senza evidenza di cavitazione o emorragia nelle lesioni cerebrali, sono ammissibili a condizione che siano asintomatici e non richiedano corticosteroidi (devono aver interrotto gli steroidi almeno 1 settimana prima della randomizzazione)
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a RO4929097 e/o cediranib utilizzati nello studio
• I pazienti che assumono farmaci con indici terapeutici ristretti metabolizzati dal citocromo P450 (CYP450), incluso il warfarin sodico (Coumadin®) non sono idonei (eccetto il warfarin a basso dosaggio per la profilassi dei cateteri centrali)
• I pazienti che assumono farmaci concomitanti che sono forti induttori/inibitori o substrati del citocromo P450 famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) devono passare a farmaci alternativi per ridurre al minimo qualsiasi rischio potenziale; se tali pazienti non possono passare a farmaci alternativi, non saranno idonei a partecipare a questo studio
• Pazienti con qualsiasi condizione (per es., malattia del tratto gastrointestinale con conseguente incapacità di assumere farmaci per via orale o necessità di alimentazione EV, ulcera peptica attiva, sindrome dell'intestino corto, sindrome da malassorbimento di qualsiasi tipo, ostruzione intestinale totale o parziale o incapacità di tollerare farmaci) che potenzialmente compromettono la loro capacità di deglutire o assorbire sono esclusi
• I pazienti che sono sierologicamente positivi per l'epatite A, B o C, o hanno una storia di malattia del fegato, altre forme di epatite o cirrosi non sono ammissibili

• I pazienti con ipocalcemia incontrollata, ipomagnesemia, iponatremia, ipofosfatemia o ipokaliemia definiti come inferiori al limite inferiore della norma per l'istituzione, nonostante un'adeguata integrazione di elettroliti sono esclusi da questo studio

  • Nota: è accettabile utilizzare il calcio corretto quando si interpretano i livelli di calcio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca diversa da cronica, fibrillazione atriale stabile o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con RO4929097 con o senza cediranib
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei

• Pazienti con prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) (definito come intervallo QTc >= 450 msec nei maschi e 470 msec nelle femmine, mediante correzione di Bazett) o altre anomalie significative dell'elettrocardiogramma (ECG) (es. aritmie clinicamente significative che richiedono farmaci o ritardi di conduzione come blocchi atrioventricolari di 2° o 3° grado, ecc.) non sono ammissibili

  • Storia di fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT, inclusi, ma non limitati a storia familiare o personale di sindrome del QT lungo, storia di torsioni di punta, sincope ricorrente senza eziologia nota o morte improvvisa inaspettata
  • La necessità di antiaritmici o altri farmaci concomitanti con potenziale noto per prolungare l'intervallo QT
• Pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali della precedente terapia antitumorale sistemica a < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado 2 (eccetto alopecia) prima della prima dose di associazione
• Pazienti con diarrea >= grado 2 non sotto controllo con farmaci antidiarroici standard

• Pazienti con pressione arteriosa a riposo (PA) costantemente superiore a, sistolica > 150 mmHg e/o diastolica > 100 mmHg (in presenza o in assenza di una dose stabile di farmaci antipertensivi) o ipertensione scarsamente controllata, anamnesi di ipertensione labile o scarsa rispetto dei farmaci antipertensivi

  • La pressione sanguigna deve essere controllata in modo ottimale e <150/100 per un periodo di almeno 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio

• Sono esclusi i pazienti con una delle seguenti condizioni:

  • Ferita grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
  • Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale negli ultimi 28 giorni di trattamento
  • Qualsiasi storia di incidente cerebrovascolare (CVA) negli ultimi 6 mesi
  • È consentita la profilassi con warfarin a basso dosaggio, ma deve essere eseguito un attento monitoraggio dell'INR; l'INR basale deve soddisfare i criteri di inclusione; nota: è consentita l'eparina a basso peso molecolare
  • Storia di disfunzione cardiaca sintomatica negli ultimi 12 mesi inclusa angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association [NYHA], infarto del miocardio, angioplastica cardiaca o stent o bypass; pazienti con una storia cardiaca significativa, anche se controllata, dovrebbe avere una LVEF >= 50% da ECHO o MUGA prima dell'ingresso nello studio
• I pazienti precedentemente trattati con antracicline sono idonei purché la loro frazione di eiezione sia > 50% da ECHO o MUGA prima dell'ingresso nello studio