Étude d'innocuité et d'efficacité du sotatercept chez les adultes atteints d'anémie du diamant de Blackfan dépendante des transfusions (ACE-011-DBA)

Cette étude s'adresse aux patients adultes atteints d'anémie Diamond Blackfan qui sont actuellement transfusés toutes les 3 à 4 semaines.

Le médicament sera administré par injection sous-cutanée dans l'un des trois niveaux de dose. Le premier niveau de dose (0,1 mg/kg) comprendra 3 sujets qui recevront la même dose mensuelle du médicament pour un total de 4 doses, tant qu'il n'y aura pas de toxicité limitant la dose (DLT). Une toxicité limitant la dose est définie comme l'incapacité à délivrer les doses programmées en raison d'une toxicité >/= Grade 3, selon l'échelle de classification de la toxicité du NCI.

Une fois que les 3 sujets ont reçu et toléré le niveau de dose faible, le niveau suivant s'ouvrira (0,3 mg/kg) à 3 nouveaux sujets. Les sujets seront surveillés de près pour la réponse et les effets secondaires.

Si plus de 2 sujets ont une toxicité limitant la dose dans le premier niveau de dose, alors le niveau de dose -1 (0,05 mg/kg) s'ouvrira, recrutant 3 sujets supplémentaires. Si plus de 2 sujets au niveau de dose -1 présentent des toxicités limitant la dose, l'étude sera interrompue. S'il n'y a pas de toxicité supplémentaire limitant la dose, le niveau de dose -1 sera la dose maximale tolérée.

Il existe au total 3 niveaux de dose, sans compter le niveau de dose -1. Une fois la dose maximale tolérée atteinte, jusqu'à un total de 10 sujets supplémentaires seront inscrits.

Modification du protocole : Le protocole a été modifié pour inclure un recrutement supplémentaire de 20 sujets avec deux niveaux de dose supplémentaires de Sotatercept (0,075 mg/kg et 0,100 mg/kg) à administrer avec ou sans rappel de prednisone.

L'efficacité sera mesurée par la réponse. Une réponse complète sera déterminée si le sujet n'a plus besoin de transfusion, alors qu'il prend le médicament à l'étude. Une réponse partielle sera mesurée par une réduction de 50 % du besoin de transfusion.

Des modifications du traitement seront apportées en fonction des preuves d'effets secondaires. L'augmentation de la dose ne sera effectuée que si aucun effet secondaire n'est signalé et si aucune efficacité n'est démontrée. Le traitement sera arrêté si l'hémoglobine est > 12 g/dl et/ou si tout événement indésirable >/+ de grade 3 est lié au sotatercept.

Les évaluations de l'étude comprendront :

• Examen physique (taille, poids, signes vitaux et pression artérielle) lors du dépistage, le jour 1 de chaque cycle et mensuellement pendant 3 mois de période de suivi ainsi qu'à l'arrêt de l'étude.
• Surveillance supplémentaire de la pression artérielle au jour 1 de chaque cycle et chaque semaine par la suite jusqu'au cycle 4, mensuellement pendant la période de suivi et à l'arrêt de l'étude.
• Statut de performance de Karnofsky lors de la sélection, jour 1 du cycle 2 et jour 1 de la période de suivi mensuel pendant 3 mois et arrêt de l'étude.
• Le nombre de réticulocytes CBC et l'ANC seront collectés au jour 1 de chaque cycle et chaque semaine par la suite jusqu'au cycle 4, mensuellement pendant la période de suivi et à l'arrêt de l'étude.
• La chimie du sang, les fonctions hépatique et rénale seront évaluées lors du dépistage, des jours 1 et 15 du cycle 1, du jour 1 du cycle 2, 3, 4 mois 1 en suivi et à l'arrêt de l'étude.
• Le sang pour le statut en fer (fer sérique, transferrine et %, ferritine) sera prélevé pendant la période de dépistage et au mois 1 de la période de suivi ainsi qu'à l'arrêt de l'étude.
• Les niveaux de folate et de B12 seront évalués pendant la période de dépistage au jour 1 du cycle 3 et à nouveau à l'arrêt de l'étude.
• Analyse d'urine (créatinine, protéines), lors de la sélection, jour 15 du cycle 1, jour 1 des cycles 2, 3 et 4 mensuels pendant le suivi et à l'arrêt de l'étude.
• Érythropoïétine sérique au dépistage, jour 15 du cycle 1, jour 1 du cycle 3, mensuellement pendant le suivi et à l'arrêt de l'étude.
• FSH et LH (tous), DHEA et testostérone (hommes uniquement), œstrogène et œstradiol (femmes uniquement) lors de la sélection, jour 1 des cycles 2, 3 et 4, mensuellement pendant la période de suivi et à l'arrêt de l'étude.
• ECG et ECHO au dépistage, au jour 1 du cycle 3, premier mois de la période de suivi et à l'arrêt de l'étude
• Dexa Scan au dépistage, au jour 1 de la période de suivi mensuelle et à l'arrêt de l'étude
• Évaluation transfusionnelle au dépistage, aux jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 1, aux jours 1 et 15 des cycles 2, 3 et 4, mensuellement pendant la période de suivi et à l'arrêt de l'étude.
• Évaluation de la réponse aux jours 8, 15, 22 du cycle 1, aux jours 1 et 15 des cycles 2, 3 et 4, mensuellement pendant 3 mois pendant la période de suivi et à l'arrêt de l'étude
• Événements indésirables, traitements concomitants à évaluer aux jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 1, aux jours 1 et 15 des cycles 2, 3 et 4, mensuellement pendant la période de suivi et à l'arrêt de l'étude
• Administration du médicament le jour 1 des cycles 1, 2, 3 et 4.