Studie bezpečnosti a účinnosti sotaterceptu u dospělých s anémií Diamond Blackfan závislou na transfuzi (ACE-011-DBA)

Tato studie je určena pro dospělé pacienty s anémií Diamond Blackfan, kteří v současné době dostávají transfuzi každé 3-4 týdny.

Lék bude podáván jako subkutánní injekce v rámci jedné ze tří dávkových úrovní. První úroveň dávky (0,1 mg/kg) bude zahrnovat 3 subjekty, které budou dostávat stejnou dávku léku měsíčně v celkovém počtu 4 dávek, pokud neexistují žádné toxicity omezující dávku (DLT). Toxicita limitující dávku je definována jako neschopnost dodat plánované dávky z důvodu toxicity >/= stupeň 3, podle stupnice NCI Toxicity Grading Scale.

Jakmile všichni 3 subjekty dostanou a tolerují nízkou hladinu dávky, otevře se další úroveň (0,3 mg/kg) pro 3 nové subjekty. U subjektů bude pečlivě sledována odezva a vedlejší účinky.

Pokud mají více než 2 subjekty toxicitu omezující dávku v první hladině dávky, otevře se hladina dávky -1 (0,05 mg/kg) a zařadí se další 3 subjekty. Pokud více než 2 subjekty na úrovni dávky -1 mají toxicitu omezující dávku, studie bude přerušena. Pokud neexistují žádné další toxicity omezující dávku, úroveň dávky -1 bude maximální tolerovanou dávkou.

Existují celkem 3 dávkové úrovně, bez dávkové úrovně -1. Jakmile bude dosaženo maximální tolerované dávky, bude zařazeno celkem až 10 dalších subjektů.

Změna protokolu: Protokol byl upraven tak, aby zahrnoval další zařazení 20 subjektů se dvěma dalšími úrovněmi dávek Sotaterceptu (0,075 mg/kg a 0,100 mg/kg), které měly být podávány s nebo bez posilovací dávky prednisonu.

Účinnost bude měřena odezvou. Úplná odpověď bude stanovena, pokud subjekt již nepotřebuje transfuzi, když je na studovaném léku. Částečná odpověď bude měřena snížením potřeby transfuze o 50 %.

Úpravy léčby budou provedeny na základě důkazů o vedlejších účincích. Eskalace dávky bude provedena pouze v případě, že nejsou hlášeny žádné vedlejší účinky a není prokázána účinnost. Léčba bude ukončena, pokud je hemoglobin > 12 g/dl a/nebo jakákoli nežádoucí příhoda >/+ stupně 3 souvisí se sotaterceptem.

Studijní hodnocení bude zahrnovat:

• Fyzikální vyšetření (výška, hmotnost, vitální funkce a krevní tlak) při screeningu, 1. den každého cyklu a měsíčně po dobu 3 měsíců sledování, stejně jako při přerušení studie.
• Další monitorování krevního tlaku v den 1 každého cyklu a poté každý týden po cyklu 4, měsíčně v období sledování a při přerušení studie.
• Karnofského výkonnostní stav při screeningu, 1. den cyklu 2 a 1. den měsíčního období sledování po dobu 3 měsíců a přerušení studie.
• Počet CBC retikulocytů a ANC budou shromažďovány v den 1 každého cyklu a poté každý týden po cyklu 4, měsíčně v období sledování a při přerušení studie.
• Chemické složení krve, funkce jater a ledvin budou hodnoceny při screeningu, 1. a 15. den cyklu 1, 1. den cyklu 2, 3, 4 měsíce 1 při sledování a při přerušení studie.
• Krev na zjištění stavu železa (železo v séru, transferin a % feritinu) bude odebírána během období screeningu a v 1. měsíci období sledování a také po ukončení studie.
• Hladiny folátu a B12 budou hodnoceny během období screeningu v den 1 cyklu 3 a znovu při přerušení studie.
• Analýza moči (kreatinin, protein), při screeningu, 15. den cyklu 1, den 1 cyklů 2, 3 a 4 měsíčně během sledování a při přerušení studie.
• Sérový erytropoetin při screeningu, 15. den cyklu 1, 1. den cyklu 3, měsíčně během sledování a při přerušení studie.
• FSH & LH (všichni), DHEA & testosteron (pouze muži), estrogen & estradiol (pouze ženy) při screeningu, 1. den cyklů 2, 3 a 4, měsíčně během období sledování a při přerušení studie.
• EKG a ECHO při screeningu, den 1 cyklu 3, první měsíc období sledování a při přerušení studie
• Dexa Scan při screeningu, 1. den měsíčního sledovacího období a při přerušení studie
• Hodnocení transfuze při screeningu, 1., 8., 15. a 22. den cyklu 1, 1. a 15. den cyklů 2, 3 a 4, měsíčně během období sledování a při přerušení studie.
• Hodnocení odpovědi v den 8, 15, 22 cyklu 1, den 1 a 15 cyklů 2, 3 a 4, měsíčně po dobu 3 měsíců během období sledování a při přerušení studie
• Nežádoucí účinky, souběžné terapie, které mají být hodnoceny v den 1, 8, 15 a 22 cyklu 1, den 1 a 15 cyklů 2, 3 a 4, měsíčně během období sledování a při přerušení studie
• Podávání léku 1. den cyklů 1, 2, 3 a 4.