Inhibiteurs de la PDE dans l'étude DMD (étude de dosage aigu)

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie musculaire rare, évolutive et mortelle qui touche les garçons et représente 80 % des cas de dystrophie musculaire. Le tadalafil et le sildénafil sont des médicaments approuvés par la FDA pour le traitement de la dysfonction érectile et de l'hypertension pulmonaire. Cette classe de médicaments améliore le flux sanguin musculaire dans un modèle murin de dystrophie musculaire, mais leurs avantages pour les garçons atteints de DMD sont inconnus. Le but de cette étude est de réaliser une étude de dosage efficace pour éclairer la conception d'un essai multicentrique randomisé d'inhibition de la PDE5A pour les muscles squelettiques cliniques et les paramètres cardiaques.

Les enquêteurs recruteront des garçons atteints de DMD âgés de 7 à 15 ans qui sont ambulatoires et sans insuffisance cardiaque clinique. Les participants subiront cinq visites et un appel téléphonique de suivi sur une période d'un mois. La visite initiale comprendra un historique médical, un examen physique, un échocardiogramme et une prise de sang pour déterminer l'éligibilité à l'étude.

Les garçons éligibles recevront deux médicaments à l'étude différents : le sildénafil et le tadalafil. Lors de la première série de visites, les garçons prendront une faible dose (0,5 mg/kg) de sildénafil le premier jour et une dose élevée (1,0 mg/kg) le deuxième jour. Le sang sera prélevé à des moments précis pour obtenir les niveaux de médicament (15 minutes, 30 minutes, 1, 2, 4 et 8 heures après l'administration). Les garçons seront invités à revenir environ une semaine plus tard pour la deuxième série de visites afin de prendre l'autre médicament à l'étude, le tadalafil. Les garçons prendront une faible dose (0,5 mg/kg) de tadalafil le premier jour et une dose élevée (1,0 mg/kg) le deuxième jour. Encore une fois, le sang sera prélevé à des moments précis.

Tous les sujets éligibles recevront d'abord du sildénafil en ouvert, puis du tadalafil.

Il y aura cinq visites à la clinique (visite de dépistage, deux séries de visites de médicaments) et un appel téléphonique de suivi. Pour ces visites, les garçons subiront un protocole d'exercice de circulation sanguine du bras et de préhension de la main. Dans cette procédure, le débit sanguin et l'apport d'oxygène aux muscles de l'avant-bras seront mesurés (de manière non invasive) avant et pendant l'application d'une pression négative du bas du corps au repos et pendant l'exercice de la poignée. La pression négative du bas du corps stimule les changements de flux sanguin qui se produisent normalement lorsqu'une personne s'assied après s'être allongée. Pendant les visites de médicaments, les garçons auront un verrou salin inséré dans une veine de leur bras pour obtenir du sang pour les niveaux de médicaments à l'étude.

Un appel téléphonique de suivi d'une semaine sera effectué pour vérifier tout événement indésirable.