PDE-Hemmer in der DMD-Studie (Acute Dosing Study)

Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine seltene, fortschreitende und tödliche Muskelerkrankung, die Jungen betrifft und für 80 % der Fälle von Muskeldystrophie verantwortlich ist. Tadalafil und Sildenafil sind von der FDA zugelassene Medikamente zur Behandlung von erektiler Dysfunktion und pulmonaler Hypertonie. Diese Medikamentenklasse verbessert die Muskeldurchblutung in einem Mausmodell für Muskeldystrophie, aber ihr Nutzen für Jungen mit DMD ist unbekannt. Der Zweck dieser Studie ist die Durchführung einer effizienten Dosis-Titrationsstudie, um das Design einer randomisierten multizentrischen Studie zur PDE5A-Hemmung für klinische Skelettmuskeln und kardiale Endpunkte zu informieren.

Die Forscher werden Jungen mit DMD im Alter zwischen 7 und 15 Jahren einschreiben, die gehfähig und ohne klinische Herzinsuffizienz sind. Die Teilnehmer werden über einen Zeitraum von einem Monat fünf Besuchen und einem anschließenden Telefonanruf unterzogen. Der erste Besuch umfasst eine Anamnese, eine körperliche Untersuchung, ein Echokardiogramm und eine Blutabnahme, um die Eignung für die Studie zu bestimmen.

Geeignete Jungen erhalten zwei verschiedene Studienmedikamente: Sildenafil und Tadalafil. Bei den ersten Besuchen nehmen die Jungen am ersten Tag eine niedrige Dosis (0,5 mg/kg) Sildenafil und am zweiten Tag eine hohe Dosis (1,0 mg/kg). Blut wird zu bestimmten Zeitpunkten entnommen, um die Arzneimittelspiegel zu erhalten (15 Minuten, 30 Minuten, 1, 2, 4 und 8 Stunden nach der Dosierung). Die Jungen werden gebeten, etwa eine Woche später zu den zweiten Besuchen zurückzukehren, um das andere Studienmedikament, Tadalafil, einzunehmen. Die Jungen erhalten am ersten Tag eine niedrige Dosis (0,5 mg/kg) Tadalafil und am zweiten Tag eine hohe Dosis (1,0 mg/kg). Auch hier wird Blut zu bestimmten Zeitpunkten entnommen.

Alle in Frage kommenden Probanden erhalten zunächst sowohl Open-Label-Sildenafil als auch dann Tadalafil.

Es werden fünf Klinikbesuche (Screening-Besuch, zwei Medikamentenbesuche) und ein Folgetelefonat durchgeführt. Bei diesen Besuchen werden die Jungen einem Arm-Blutfluss- und Handgriff-Übungsprotokoll unterzogen. Bei diesem Verfahren werden der Blutfluss und die Sauerstoffzufuhr zu den Unterarmmuskeln (nichtinvasiv) vor und während der Anwendung des Unterkörper-Unterdrucks in Ruhe und während der Handgriffübung gemessen. Unterkörper-Unterdruck stimuliert die Veränderungen des Blutflusses, die normalerweise auftreten, wenn sich eine Person nach dem Hinlegen aufsetzt. Während der Medikamentenbesuche wird den Jungen eine Kochsalzlösung in eine Armvene eingeführt, um Blut für die Studienmedikamente zu erhalten.

Ein einwöchiges Nachsorgetelefonat wird durchgeführt, um nach unerwünschten Ereignissen zu suchen.