SARC024 : Un protocole général pour étudier le régorafenib oral chez des patients atteints de certains sous-types de sarcome

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 10 ans pour le liposarcome, l'ostéosarcome, le sarcome d'Ewing et le chondrosarcome mésenchymateux ; Âge ≥ 5 ans pour les cohortes de Rhabdomyosarcome
• Poids ≥ 15 kg (33 lb)
• Les patients doivent avoir un liposarcome avancé/métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement, un sarcome ostéogénique, un sarcome d'Ewing/de type Ewing des tissus mous ou des os, un rhabdomyosarcome alvéolaire à fusion positive ou un rhabdomyosarcome embryonnaire/rhabdomyosarcome alvéolaire à fusion négative ou un chondrosarcome mésenchymateux
• Statut de performance OMS 0, 1 ou 2. Un maximum de 1/3 des patients dans les cohortes A et B peuvent avoir un statut de performance OMS 2
• Au moins une ligne antérieure de traitement systémique pour le diagnostic de sarcome (maladie néoadjuvante, adjuvante ou métastatique)
• Tous les effets toxiques aigus de tout traitement antérieur ont été résolus en NCI-CTCAE v 4.0 Grade 1 ou moins (sauf l'alopécie) au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF)
• Le sujet doit être capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux
• Au moins un site de maladie mesurable sur les rayons X/CT/IRM tel que défini par RECIST 1.1
• Fonction organique adéquate dans les 14 jours suivant l'enregistrement
• Consentement éclairé écrit et volontaire
• Les hommes et les femmes fertiles en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode efficace de contraception à partir du jour 1 de l'étude et pendant 3 mois après la dernière administration du médicament à l'étude chez les deux sexes, tel qu'évalué par l'investigateur. Les femmes en âge de procréer comprennent les femmes pré-ménopausées et les femmes dans les 2 premières années suivant le début de la ménopause. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif inférieur ou égal à sept jours avant le jour 1 de l'étude. La définition d'une contraception adéquate sera basée sur le jugement de l'investigateur.
• Preuve de progression de la maladie telle que définie par RECIST 1.1 (c.-à-d. nouveaux sites de maladie ou croissance de 20 % des lésions index) dans les 6 mois suivant l'enregistrement
• Les patients atteints d'une maladie du système nerveux central sont éligibles à l'inscription s'ils ont déjà reçu une radiothérapie ou une intervention chirurgicale sur des sites de maladie métastatique du SNC (système nerveux central) et ne présentent aucun signe de progression clinique pendant au moins 12 semaines après le traitement

Critère d'exclusion:

• Les patients avec une documentation de liposarcome bien différencié uniquement (de la famille des liposarcomes bien différenciés/dédifférenciés) sont spécifiquement exclus, en raison de sa croissance lente caractéristique. Si des zones de haut grade sont suspectées (dédifférenciation), mais non prouvées par une analyse pathologique (par exemple après résection primaire d'un liposarcome bien différencié), une biopsie doit être réalisée pour démontrer la maladie dédifférenciée de haut grade
• Traitement systémique antérieur avec une petite molécule orale inhibiteur de la kinase, y compris, mais sans s'y limiter : pazopanib, sunitinib, sorafenib, évérolimus, sirolimus, vemurafenib, dasatinib et trametinib
• Affectation précédente au traitement au cours de cette étude. Les sujets définitivement retirés de la participation à l'étude ne seront pas autorisés à reprendre l'étude. Les patients qui progressent sous placebo sont spécifiquement autorisés à s'inscrire dans le bras de traitement de l'étude s'ils répondent à tous les autres critères d'entrée
• Malignités actives concomitantes, cliniquement significatives dans les 12 mois suivant l'inscription à l'étude
• Patients atteints d'une maladie concomitante grave et/ou non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole
• Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude ou les patients qui n'ont pas récupéré de manière adéquate d'une chirurgie antérieure
• Les patients qui ont reçu une radiothérapie à champ large ≤ 28 jours (définis comme > 50 % du volume des os du bassin ou équivalent) ou une radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs < 14 jours avant l'inscription à l'étude ou les patients qui n'ont pas récupéré de manière adéquate des effets secondaires d'une telle thérapie
• Patients ayant reçu un traitement systémique antérieur < 14 jours avant l'inscription à l'étude ou qui n'ont pas récupéré de manière adéquate des toxicités de CTCAE v. 4.03 de grade 1 ou moins ; un traitement expérimental antérieur peut ne pas avoir été administré < 5 demi-vies de la dernière dose de traitement, ou < 14 jours, selon la valeur la plus élevée
• Patients ayant déjà subi une greffe de moelle osseuse autologue ou allogénique
• Hypertension artérielle non contrôlée (pression systolique > 140 mm Hg ou pression diastolique > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v 4.0] sur mesure répétée) malgré une prise en charge médicale optimale
• Maladie cardiaque active ou cliniquement significative, y compris : Insuffisance cardiaque congestive - New York Heart Association (NYHA) > classe II, maladie coronarienne active, arythmies cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique autre que les bêta-bloquants ou la digoxine, angor instable (symptômes angineux au repos) , nouvelle angine de poitrine dans les 3 mois précédant la randomisation ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation
• Preuve ou antécédent de diathèse hémorragique
• Toute hémorragie ou événement hémorragique ≥ NCI CTCAE Grade 3 dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude
• - Sujets présentant des événements thrombotiques, emboliques, veineux ou artériels, tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris des accidents ischémiques transitoires) une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois suivant le début du traitement à l'étude
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou hépatite B ou C chronique ou active nécessitant un traitement antiviral.
• Infection en cours > Grade 2 NCI-CTCAE v 4.03
• Présence d'une plaie non cicatrisante, d'un ulcère non cicatrisant ou d'une fracture osseuse bénigne (les patients présentant des fractures d'insuffisance de stress, par exemple de l'ostéoporose ou une fracture pathologique de la tumeur sont éligibles pour l'étude)
• Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments
• Protéinurie > 100 mg/dl à l'analyse d'urine
• Pneumopathie interstitielle avec signes et symptômes persistants au moment du consentement éclairé
• Épanchement pleural ou ascite provoquant une insuffisance respiratoire (≥ NCI-CTCAE version 4.03 dyspnée de grade 2)
• Antécédents d'allogreffe d'organe (y compris greffe de cornée).
• Allergie ou hypersensibilité connue ou suspectée au régorafénib ou aux excipients des formulations administrées au cours de cet essai
• Toute condition de malabsorption.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend le sujet inapte à participer à l'essai
• Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du sujet à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude
• Incapacité à se conformer aux procédures requises par le protocole
• Utilisation de tout remède à base de plantes (par ex. Millepertuis [Hypericum perforatum])