SARC024: Ein Pauschalprotokoll zur Untersuchung von oralem Regorafenib bei Patienten mit ausgewählten Sarkom-Subtypen

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 10 Jahre für Liposarkom, Osteosarkom, Ewing-Sarkom und mesenchymales Chondrosarkom; Alter ≥ 5 Jahre für Rhabdomyosarkom-Kohorten
• Gewicht ≥ 15 kg (33 lb)
• Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes fortgeschrittenes/metastasiertes Liposarkom, osteogenes Sarkom, Ewing/Ewing-ähnliches Sarkom des Weichgewebes oder Knochens, fusionspositives alveoläres Rhabdomyosarkom oder embryonales Rhabdomyosarkom/fusionsnegatives alveoläres Rhabdomyosarkom oder mesenchymales Chondrosarkom haben
• WHO-Leistungsstatus 0, 1 oder 2. Maximal 1/3 der Patienten in den Kohorten A und B kann den WHO-Leistungsstatus 2 haben
• Mindestens eine vorherige systemische Therapielinie für die Sarkomdiagnose (neoadjuvante, adjuvante oder metastasierte Erkrankung)
• Alle akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Behandlung sind zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) auf NCI-CTCAE v 4.0 Grad 1 oder weniger abgeklungen (außer Alopezie).
• Das Subjekt muss in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
• Mindestens eine Stelle mit messbarer Erkrankung auf Röntgen-/CT-/MRT-Scans gemäß Definition von RECIST 1.1
• Ausreichende Organfunktion innerhalb von 14 Tagen nach Anmeldung
• Schriftliche, freiwillige Einverständniserklärung
• Fruchtbare Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung ab Tag 1 der Studie und für 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments bei beiden Geschlechtern anzuwenden, wie vom Prüfarzt beurteilt. Frauen im gebärfähigen Alter umfassen Frauen vor der Menopause und Frauen innerhalb der ersten 2 Jahre nach Beginn der Menopause. Frauen im gebärfähigen Alter müssen weniger als oder gleich sieben Tage vor Tag 1 der Studie einen negativen Schwangerschaftstest haben. Die Definition einer angemessenen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des Prüfarztes.
• Nachweis einer Krankheitsprogression im Sinne von RECIST 1.1 (d. h. neue Krankheitsherde oder 20 % Wachstum der Indexläsionen) innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung
• Patienten mit einer Erkrankung des Zentralnervensystems kommen für die Aufnahme in die Studie in Frage, wenn sie zuvor eine Strahlentherapie oder Operation an Stellen mit Metastasen des ZNS (Zentralnervensystem) erhalten haben und für mindestens 12 Wochen nach der Therapie keine Anzeichen einer klinischen Progression vorliegen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, bei denen nur ein gut differenziertes Liposarkom (aus der Familie der gut differenzierten/dedifferenzierten Liposarkome) dokumentiert ist, werden aufgrund des charakteristisch langsamen Wachstums ausdrücklich ausgeschlossen. Bei Verdacht auf hochgradige Areale (Dedifferenzierung), die pathologisch nicht nachgewiesen werden können (z. B. nach primärer Resektion eines gut differenzierten Liposarkoms), muss eine Biopsie zum Nachweis der hochgradig dedifferenzierten Erkrankung durchgeführt werden
• Vorherige systemische Therapie mit einem niedermolekularen oralen Kinase-Inhibitor, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Pazopanib, Sunitinib, Sorafenib, Everolimus, Sirolimus, Vemurafenib, Dasatinib und Trametinib
• Frühere Zuweisung zur Behandlung während dieser Studie. Probanden, die endgültig von der Studienteilnahme ausgeschlossen wurden, dürfen nicht wieder in das Studium eintreten. Patienten, die unter Placebo Fortschritte machen, dürfen ausdrücklich in den Behandlungsarm der Studie aufgenommen werden, wenn sie alle anderen Aufnahmekriterien erfüllen
• Gleichzeitige, klinisch signifikante, aktive Malignome innerhalb von 12 Monaten nach Studieneinschluss
• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Begleiterkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes unannehmbare Sicherheitsrisiken verursachen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Studienregistrierung oder Patienten, die sich nicht ausreichend von einer früheren Operation erholt haben
• Patienten, die eine Breitfeld-Strahlentherapie ≤ 28 Tage (definiert als > 50 % des Volumens der Beckenknochen oder Äquivalent) oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Palliation < 14 Tage vor der Studienregistrierung erhalten haben, oder solche Patienten, die sich nicht ausreichend von deren Nebenwirkungen erholt haben Therapie
• Patienten, die < 14 Tage vor der Studienregistrierung eine vorherige systemische Therapie erhalten haben oder sich nicht ausreichend von Toxizitäten auf CTCAE v. 4.03 Grad 1 oder weniger erholt haben; vorherige Prüftherapie darf nicht < 5 Halbwertszeiten der letzten Behandlungsdosis oder < 14 Tage, je nachdem, welcher Wert größer ist, gegeben worden sein
• Patienten, die zuvor eine autologe oder allogene Knochenmarktransplantation hatten
• Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Druck > 140 mm Hg oder diastolischer Druck > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v 4.0] bei wiederholter Messung) trotz optimaler medizinischer Behandlung
• Aktive oder klinisch signifikante Herzerkrankung einschließlich: dekompensierte Herzinsuffizienz – New York Heart Association (NYHA) > Klasse II, aktive koronare Herzkrankheit, Herzrhythmusstörungen, die eine andere antiarrhythmische Therapie als Betablocker oder Digoxin erfordern, instabile Angina pectoris (anginöse Symptome im Ruhezustand) , neu auftretende Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
• Nachweis oder Anamnese einer Blutungsdiathese
• Alle Blutungen oder Blutungsereignisse ≥ NCI CTCAE Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Studienregistrierung
• Probanden mit thrombotischen, embolischen, venösen oder arteriellen Ereignissen, wie z. B. zerebrovaskulären Ereignissen (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktuellen chronischen oder aktiven Hepatitis B- oder C-Infektion, die eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie erfordert.
• Anhaltende Infektion > Grad 2 NCI-CTCAE v 4.03
• Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde, eines nicht heilenden Geschwürs oder eines gutartigen Knochenbruchs (Patienten mit Belastungsinsuffizienzfrakturen, z. B. durch Osteoporose oder pathologische Fraktur durch einen Tumor, sind für die Studie geeignet)
• Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen
• Proteinurie > 100 mg/dl bei Urinanalyse
• Interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
• Pleuraerguss oder Aszites, der die Atmung beeinträchtigt (≥ NCI-CTCAE Version 4.03 Dyspnoe Grad 2)
• Geschichte der Organtransplantation (einschließlich Hornhauttransplantation).
• Bekannte oder vermutete Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Regorafenib oder Hilfsstoffe der im Verlauf dieser Studie verabreichten Formulierungen
• Jeder Malabsorptionszustand.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfers den Probanden für die Teilnahme an der Studie ungeeignet macht
• Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Probanden an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können
• Unfähigkeit, die vom Protokoll geforderten Verfahren einzuhalten
• Verwendung von pflanzlichen Heilmitteln (z. Johanniskraut [Hypericum perforatum])