SARC024: Plošný protokol pro studium perorálního regorafenibu u pacientů s vybranými podtypy sarkomu

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 10 let pro liposarkom, osteosarkom, Ewingův sarkom a mezenchymální chondrosarkom; Věk ≥ 5 let pro kohorty s rabdomyosarkomem
• Hmotnost ≥ 15 kg (33 lb)
• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý/metastazující liposarkom, osteogenní sarkom, Ewingův/Ewingův sarkom měkkých tkání nebo kostí, fúzně pozitivní alveolární rhabdomyosarkom nebo embryonální rhabdomyosarkom/fúzně negativní alveolární mekomasenální rhabdomie nebo chondrchychondriální alveolární mekomasenosarkoma
• WHO výkonnostní stav 0, 1 nebo 2. Maximálně 1/3 pacientů v kohortách A a B může mít výkonnostní stav 2 podle WHO
• Alespoň jedna předchozí linie systémové terapie pro diagnostiku sarkomu (neoadjuvantní, adjuvantní nebo metastatické onemocnění)
• Všechny akutní toxické účinky jakékoli předchozí léčby se vyřešily na NCI-CTCAE v 4.0 stupeň 1 nebo nižší (kromě alopecie) v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF)
• Subjekt musí být schopen polknout a udržet si perorální lék
• Alespoň jedno místo měřitelného onemocnění na rentgenovém/CT/MRI skenování, jak je definováno v RECIST 1.1
• Přiměřená funkce orgánů do 14 dnů od registrace
• Písemný, dobrovolný informovaný souhlas
• Plodní muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce ode dne 1 studie a po dobu 3 měsíců po posledním podání studovaného léku u obou pohlaví, jak bylo hodnoceno zkoušejícím. Ženy ve fertilním věku zahrnují ženy před menopauzou a ženy během prvních 2 let od nástupu menopauzy. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test nejméně sedm dní před 1. dnem studie. Definice adekvátní antikoncepce bude založena na úsudku zkoušejícího.
• Důkaz o progresi onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1 (tj. nová místa onemocnění nebo 20% nárůst indexových lézí) do 6 měsíců od registrace
• Pacienti s onemocněním centrálního nervového systému jsou způsobilí k zařazení, pokud podstoupili předchozí radioterapii nebo chirurgický zákrok v místech metastatického onemocnění CNS (centrálního nervového systému) a nemají známky klinické progrese po dobu alespoň 12 týdnů po léčbě

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s dokumentací pouze dobře diferencovaného liposarkomu (z rodiny dobře diferencovaných/dediferencovaných liposarkomů) jsou specificky vyloučeni kvůli jeho charakteristicky pomalému růstu. Pokud jsou podezření na oblasti vysokého stupně (dediferenciace), ale nejsou prokázány patologickou analýzou (např. po primární resekci dobře diferencovaného liposarkomu), musí být provedena biopsie k průkazu dediferencovaného onemocnění vysokého stupně
• Předchozí systémová terapie s malomolekulárním perorálním inhibitorem kinázy, včetně, ale bez omezení na: pazopanib, sunitinib, sorafenib, everolimus, sirolimus, vemurafenib, dasatinib a trametinib
• Předchozí přiřazení k léčbě během této studie. Subjektům, kterým byla trvale odejmuta účast ve studii, nebude umožněno znovu vstoupit do studie. Pacienti, kteří postupují na placebu, se mohou zapsat do léčebné větve studie, pokud splňují všechna ostatní vstupní kritéria
• Souběžné, klinicky významné, aktivní malignity během 12 měsíců od zařazení do studie
• Pacienti se závažným a/nebo nekontrolovaným souběžným onemocněním, které by podle názoru zkoušejícího mohlo způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu
• Velká operace během 28 dnů před registrací do studie nebo pacienti, kteří se dostatečně nezotavili po předchozí operaci
• Pacienti, kteří podstoupili širokopásmovou radioterapii ≤ 28 dní (definováno jako > 50 % objemu pánevních kostí nebo ekvivalent) nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci < 14 dní před registrací do studie nebo ti pacienti, kteří se dostatečně nezotavili z vedlejších účinků těchto terapie
• Pacienti, kteří dostali předchozí systémovou léčbu < 14 dní před registrací do studie nebo se adekvátně nezotabili z toxicity na CTCAE v. 4.03 stupeň 1 nebo nižší; předchozí hodnocená léčba nemusela být podána < 5 poločasů poslední dávky léčby nebo < 14 dnů, podle toho, co je delší
• Pacienti, kteří dříve podstoupili autologní nebo alogenní transplantaci kostní dřeně
• Nekontrolovaná hypertenze (systolický tlak >140 mm Hg nebo diastolický tlak > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v 4.0] při opakovaném měření) navzdory optimálnímu léčebnému řízení
• Aktivní nebo klinicky významné srdeční onemocnění včetně: městnavého srdečního selhání-New York Heart Association (NYHA) > třída II, aktivní onemocnění koronárních tepen, srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu jinou než betablokátory nebo digoxin, nestabilní angina pectoris (anginózní symptomy v klidu) nově vzniklá angina pectoris během 3 měsíců před randomizací nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před randomizací
• Důkaz nebo anamnéza krvácivé diatézy
• Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda ≥ NCI CTCAE stupeň 3 během 4 týdnů před registrací do studie
• Subjekty s trombotickými, embolickými, žilními nebo arteriálními příhodami, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie do 6 měsíců od zahájení studijní léčby
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo současná chronická nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo C vyžadující léčbu antivirovou terapií.
• Probíhající infekce > stupeň 2 NCI-CTCAE v 4.03
• Přítomnost nehojící se rány, nehojícího se vředu nebo benigní zlomeniny kosti (pro studii jsou způsobilí pacienti se zlomeninami způsobenými stresovou nedostatečností, např. z osteoporózy nebo patologické zlomeniny způsobené nádorem)
• Pacienti se záchvatovou poruchou vyžadující léky
• Proteinurie > 100 mg/dl při analýze moči
• Intersticiální plicní onemocnění s přetrvávajícími příznaky a symptomy v době informovaného souhlasu
• Pleurální výpotek nebo ascites, které způsobují respirační potíže (≥ NCI-CTCAE verze 4.03 dušnost 2. stupně)
• Anamnéza orgánového aloštěpu (včetně transplantace rohovky).
• Známá nebo suspektní alergie nebo přecitlivělost na regorafenib nebo pomocné látky přípravků podávaných v průběhu této studie
• Jakýkoli stav malabsorpce.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Jakákoli podmínka, která podle názoru zkoušejícího činí subjekt nevhodným pro účast ve studii
• Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast subjektu ve studii nebo hodnocení výsledků studie
• Neschopnost dodržet protokolem požadované postupy
• Užívání jakýchkoli bylinných přípravků (např. třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum])