Talimogene Laherparepvec, chimiothérapie et radiothérapie avant la chirurgie dans le traitement des patients atteints d'un cancer du rectum localement avancé ou métastatique

Critère d'intégration:

• Pour l'escalade de dose : les patients doivent avoir A) un adénocarcinome rectal bas (jusqu'à 6 cm de marge anale) confirmé histologiquement ou cytologiquement et éligible à la radiothérapie contre la tumeur rectale, B) si le traitement est palliatif dans le contexte métastatique, aucune exigence supplémentaire pour la taille de la tumeur ou l'atteinte ganglionnaire est nécessaire ; C) si le traitement est en situation néoadjuvante, la tumeur doit AUSSI être un cancer du rectum localement avancé à haut risque défini comme T3-4, N+, et/ou à risque de marge radiale positive (tel que déterminé par le chirurgien)
• Pour l'extension de dose : les patients doivent avoir A) un adénocarcinome rectal confirmé histologiquement ou cytologiquement éligible à la radiothérapie sur une tumeur rectale, quel que soit son emplacement à partir de la marge anale, B) si le traitement est palliatif dans le cadre métastatique, aucune exigence supplémentaire concernant la taille de la tumeur ou l'atteinte ganglionnaire est nécessaire; C) si le traitement est en situation néoadjuvante, la tumeur doit AUSSI être un cancer du rectum localement avancé à haut risque défini comme T3-4, N+, et/ou à risque de marge radiale positive (tel que déterminé par le chirurgien)
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les effets indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du talimogène laherparepvec en association avec une chimiothérapie chez les patients de < 18 ans
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Plaquettes >= 100 000 x 10^9/L
• Bilirubine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3 mg/DL)
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN institutionnelle
• Créatinine sérique =< 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine calculée (formule Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OU clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures >= 50 mL/min
• Temps de prothrombine (TP)/rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 x institutionnel à moins que le sujet ne soit sous traitement anticoagulant (si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, un PT et un temps de thromboplastine partielle activé [aPTT] doit se situer dans la fourchette thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants)
• Les patients doivent avoir signé un consentement éclairé indiquant qu'ils sont conscients de la nature expérimentale de l'étude et qu'ils sont conscients que la participation est volontaire ; les patients doivent être informés de leurs autres options de traitement
• Le talimogene laherparepvec, ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai, notamment la radiothérapie et la capécitabine, peuvent nuire au fœtus lorsqu'ils sont administrés à une femme enceinte ; les femmes en âge de procréer (WOCBP) sont définies comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée ; la ménopause est définie cliniquement comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques ; WOCBP et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la participation à l'étude et pendant quatre mois après la dernière dose du médicament ; WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant l'inscription et accepter d'utiliser une contraception efficace tout au long de la période de traitement et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Les patients qui ont subi une radiothérapie dans un délai de < 4 semaines ne sont pas éligibles
• Les patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles> grade 1), à l'exception de l'alopécie, ne sont pas éligibles
• Utilisation d'autres médicaments expérimentaux, chimiothérapeutiques ou ciblés dans les 28 jours (ou cinq demi-vies, selon la plus courte ; avec un minimum de 14 jours à compter de la dernière dose) précédant la première dose de talimogène laherparepvec et pendant l'étude ne sont pas éligibles
• Les patients qui ont déjà été traités par le talimogène laherparepvec, tout autre virus oncolytique ou une radiothérapie pelvienne ne sont pas éligibles
• Les patients présentant des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) ne sont pas éligibles ; les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases
• Les patients présentant une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie au talimogène laherparepvec ou à l'un de ses composants, la capécitabine, le fluorouracile (5-FU) et/ou l'oxaliplatine ne sont pas éligibles
• Patients ayant des antécédents ou des signes de maladie auto-immune active (par exemple, pneumonite, glomérulonéphrite, vascularite ou autre) ; ou des antécédents de maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (c'est-à-dire l'utilisation de corticostéroïdes, de médicaments immunosuppresseurs ou d'agents biologiques utilisés pour le traitement de maladies auto-immunes) dans les 2 mois suivant l'inscription ne sont pas éligibles ; (la thérapie de remplacement [par exemple, la thyroxine pour l'hypothyroïdie, l'insuline pour le diabète ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire] n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique des maladies auto-immunes)

• Les patients présentant des signes d'immunosuppression cliniquement significative tels que les suivants ne sont pas éligibles :

  • État d'immunodéficience primaire tel qu'un déficit immunitaire combiné sévère
  • Infection opportuniste concomitante
  • Recevoir un traitement immunosuppresseur systémique (> 2 semaines) comprenant des doses de stéroïdes oraux> 10 mg / jour de prednisone ou équivalent dans les 2 mois précédant l'inscription
• Les patients présentant des lésions cutanées herpétiques actives ou des complications antérieures d'une infection herpétique (par exemple, une kératite herpétique ou une encéphalite) ne sont pas éligibles
• Les patients atteints d'infections virales nécessitant un traitement systémique intermittent ou chronique (intraveineux ou oral) avec un médicament anti-herpétique (par exemple, l'acyclovir), autre que l'utilisation topique intermittente ne sont pas éligibles

• Les patients atteints d'autres infections virales ne sont pas éligibles :

  • Connu pour avoir une infection active aiguë ou chronique de l'hépatite B ou de l'hépatite C
  • Connu pour être infecté par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
  • Traitement antérieur avec un vaccin antitumoral à base virale
  • A reçu le vaccin vivant dans les 28 jours précédant l'inscription
• Sujet qui ne veut pas minimiser l'exposition avec son sang ou d'autres fluides corporels aux personnes qui présentent un risque plus élevé de complications induites par le virus de l'herpès simplex (HSV)-1 telles que les personnes immunodéprimées, les personnes connues pour avoir une infection par le VIH, les femmes enceintes ou les enfants de moins de 1 an, pendant le traitement par talimogene laherparepvec et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de talimogene laherparepvec ne sont pas éligibles
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, des tumeurs malignes non colorectales actives nécessitant un traitement systémique, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/des situations sociales qui limiteraient l'observance les exigences de l'étude ne sont pas éligibles

• Bien qu'aucun effet sur le développement embryo-fœtal n'ait été observé dans les études animales, des études adéquates et bien contrôlées avec le talimogène laherparepvec n'ont pas été menées chez la femme enceinte ; en outre, compte tenu du risque élevé d'effets délétères d'autres agents de l'étude, notamment la capécitabine, le 5-FU, l'oxaliplatine et la radiothérapie sur le développement embryo-fœtal, le traitement de l'étude doit être exclu chez les patients suivants :

  • - Le sujet féminin est enceinte ou allaite, ou envisage de devenir enceinte pendant le traitement de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de talimogene laherparepvec
  • Sujet féminin en âge de procréer qui ne souhaite pas utiliser une ou plusieurs méthodes acceptables de contraception efficace pendant le traitement à l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de talimogène laherparepvec
  • Sujets sexuellement actifs et leurs partenaires refusant d'utiliser un préservatif masculin ou féminin en latex pour éviter une éventuelle transmission virale lors d'un contact sexuel pendant le traitement et dans les 30 jours suivant le traitement par le talimogène laherparepvec
• Les patients incapables d'avaler des médicaments oraux ne sont pas éligibles
• Les patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure, une biopsie ouverte ou une blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement, ou l'anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude autre que celle définie par le protocole ne sont pas éligibles
• Si les patients nécessitent une anticoagulation pendant le protocole, ils doivent passer de la warfarine à un autre anticoagulant alternatif tel que l'héparine de bas poids moléculaire ou les inhibiteurs directs du facteur Xa par voie orale, selon ce que le médecin traitant juge approprié pour la durée du traitement par la capécitabine (doit être remplacé au moins 1 semaine avant le début de la capécitabine) pour éviter l'interaction médicamenteuse de la warfarine avec la capécitabine
• Les patients présentant un déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) ne sont pas éligibles
• Les patients qui ne peuvent pas passer d'IRM pour quelque raison que ce soit, y compris les stimulateurs cardiaques ou les défibrillateurs automatiques implantables (AICD), ne sont pas éligibles