Étude en deux parties sur l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacodynamique et la cinétique de l'AZD8871 inhalé chez des sujets asthmatiques et atteints de MPOC

Critères d'inclusion:Partie 1

1. - Sujets capables et désireux de fournir un consentement éclairé écrit avant d'effectuer toute procédure liée à l'étude, y compris le retrait des médicaments
2. Sujets masculins adultes âgés de 18 à 70 ans (les deux inclus)
3. Indice de masse corporelle (IMC) de 18 à 32 kg/m2 au dépistage
4. Diagnostic clinique de l'asthme (selon les directives de la Global Initiative for Asthma [GINA]) pendant au moins 6 mois avant le dépistage
5. Capacité à modifier le traitement actuel de l'asthme, à interrompre les médicaments prescrits antérieurs après la signature du consentement éclairé conformément aux périodes de sevrage requises
6. Valeur du VEMS de dépistage ≥ 70 % de la valeur normale prédite
7. Réversibilité du VEMS ≥ 12 % et augmentation absolue d'au moins 200 mL par rapport à la valeur initiale dans les 30 minutes suivant l'inhalation de 400 µg (4 bouffées) de salbutamol via un aérosol-doseur, avec dispositif d'espacement
8. Sujets utilisant du salbutamol intermittent et/ou sujets recevant une dose stable de corticostéroïde inhalé à faible dose (tel que défini par les directives GINA) au moins 4 semaines avant le dépistage
9. Valeur prédose du VEMS de la première période de traitement dans la plage de ± 20 % du VEMS mesuré lors du dépistage avant l'inhalation de salbutamol
10. Aucun fumeur actuel, aucun sujet ayant des antécédents de tabagisme au cours des 12 derniers mois et aucun sujet ayant un historique de tabagisme total supérieur à 10 paquets-années
11. Aucune autre maladie pulmonaire pertinente ou antécédent de chirurgie thoracique
12. Sujets qui sont par ailleurs en bonne santé, comme déterminé par les antécédents médicaux, l'examen physique, les résultats de l'ECG à 12 dérivations
13. Pression artérielle normale (définie comme une pression artérielle systolique [PAS] entre 100 et 140 mmHg pour les sujets ≤59 ans et entre 100 et 150 mmHg pour les sujets ≥60 ans, et une pression artérielle diastolique [PAD] entre 40 et 90 mmHg ) lors de la projection
14. Sujets dont les résultats des tests de laboratoire clinique ne sont pas cliniquement pertinents et sont acceptables pour l'investigateur.
15. - Sujets négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), l'anticorps anti-hépatite B (HBc) (IgM), l'anticorps de l'hépatite C et les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) I et II lors du dépistage
16. Sujets négatifs pour les tests de toxicomanie et d'alcoolémie lors du dépistage et de l'admission
17. Sujets capables d'effectuer des tests de fonction pulmonaire reproductibles pour le VEMS selon les critères de l'American Thoracic Society (ATS) / European Respiratory Society (ERS) 2005(9) lors de la sélection

Critères d'inclusion : Partie 2

1. Sujets adultes de sexe masculin et féminins non en âge de procréer âgés de ≥ 40 ans avec un diagnostic clinique de BPCO modérée à sévère stable selon les directives GOLD lors du dépistage
2. Les femmes doivent être en âge de procréer, confirmées lors de la sélection en remplissant les critères prédéfinis de l'étude
3. VEMS post-salbutamol < 80 % et ≥ 30 % de la valeur normale prédite et VEMS post-salbutamol / capacité vitale forcée (CVF) < 70 %
4. IMC < 40 kg/m2 au dépistage
5. Capacité à modifier le traitement actuel de la MPOC, à interrompre les médicaments prescrits antérieurs après la signature du consentement éclairé conformément aux périodes de sevrage requises
6. Fumeurs actuels ou ex-fumeurs ayant des antécédents de tabagisme de ≥ 10 paquets-années
7. Aucune preuve de troubles respiratoires et/ou cardiovasculaires cliniquement significatifs (par ex. hypertension non contrôlée) ou des anomalies de laboratoire
8. Aucune autre maladie pulmonaire pertinente ou antécédent de chirurgie thoracique
9. Sujets négatifs pour HBsAg, HBc IgM, anticorps anti-hépatite C et anticorps VIH I et II lors du dépistage
10. - Sujets capables et désireux de fournir un consentement éclairé écrit avant d'effectuer toute procédure liée à l'étude, y compris le retrait des médicaments
11. Les antécédents médicaux doivent être vérifiés par un médecin personnel ou un médecin, selon le cas
12. Sujets capables d'effectuer des tests de fonction pulmonaire répétables pour le FEV1 selon les critères ATS / ERS 2005(9) lors du dépistage

Critères d'exclusion (parties 1 et 2) :

1. Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude)
2. Recrutement antérieur ou randomisation du traitement dans la présente étude
3. Preuve actuelle ou antécédents récents de toute maladie cliniquement significative et instable (autre que l'asthme / MPOC) ou anomalie qui pourrait mettre le sujet en danger ou pourrait confondre les résultats de l'étude
4. Sujets ayant des antécédents chirurgicaux cliniquement pertinents pour les besoins de l'étude
5. Antécédents de malignité de tout système d'organe, traité ou non traité au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire localisé de la peau
6. Sujets présentant un effet indésirable grave ou une hypersensibilité grave au tiotropium (pour la partie 2 uniquement), à l'indacatérol (pour la partie 2 uniquement) ou aux excipients de formulation (par exemple, le lactose) ou à d'autres médicaments de la même classe pharmacologique (pour la partie 1 et la partie 2)
7. Diagnostic actuel de MPOC (pour la partie 1 uniquement) ou antécédents/ou diagnostic actuel d'asthme (pour la partie 2 uniquement)
8. Antécédents récents d'exacerbation de l'asthme/de la BPCO nécessitant une hospitalisation ou un besoin accru de traitements d'entretien pour l'asthme/la BPCO dans les 6 semaines précédant le dépistage ou avant la randomisation
9. Utilisation de l'oxygénothérapie quotidienne > 10 h par jour (pour la partie 2 uniquement)
10. Utilisation de stéroïdes systémiques pour des raisons respiratoires dans les 6 semaines précédant le dépistage
11. Infection des voies respiratoires inférieures dans les 6 semaines précédant le dépistage ou avant la randomisation
12. Infection des voies respiratoires supérieures nécessitant des antibiotiques dans les 6 semaines précédant le dépistage ou avant la randomisation
13. Antécédents actuels de tuberculose, bronchectasie ou autre maladie pulmonaire non spécifique
14. Sujet présentant une maladie cardiovasculaire importante pouvant être vulnérable à une instabilité cardiovasculaire
15. Intervalle QTcF (intervalle QT corrigé, formule de Fridericia QT[msec]/RR[s]), > 450 ms pour les hommes et >470 ms pour les femmes lors de la sélection ou avant la randomisation, ou antécédents de syndrome du QT long
16. Intervalle PR (durée en millisecondes entre le début de l'onde P et le début de la dépolarisation ventriculaire [Q ou R]) > 200 ms au dépistage ou avant la randomisation (pour la partie 1 uniquement) Remarque : 4 à 6 heures de surveillance du rythme ECG avec télémétrie sera effectuée le jour 1 pour identifier les patients susceptibles de présenter une anomalie clinique significative avant la randomisation. Si cela se produit, les patients ne doivent pas participer à l'étude
17. Sujets avec une concentration sérique de potassium < 3,5 mmol/l au moment du dépistage
18. Sujets ayant des antécédents de consommation excessive ou d'abus d'alcool au cours des 2 dernières années
19. Sujets ayant des antécédents de toxicomanie au cours des 2 dernières années
20. Sujets positifs aux tests de dépistage de drogues et d'alcool lors du dépistage et avant la randomisation. Sujets consommant plus de 14 (sujets féminins) ou 21 (sujets masculins) unités d'alcool par semaine
21. Don ou perte> 400 ml de sang et de plasma au cours des 3 mois précédant le dépistage
22. Sujets présentant une infection importante ou un processus inflammatoire connu lors de la sélection ou avant la randomisation
23. Sujets présentant des symptômes gastro-intestinaux aigus au moment du dépistage ou avant la randomisation (par exemple, nausées, vomissements, diarrhée, brûlures d'estomac)
24. Sujets présentant une infection aiguë telle que la grippe au moment du dépistage ou avant la randomisation
25. Sujets masculins qui n'acceptent pas de suivre les instructions pour éviter les grossesses
26. Sujets qui ne sont pas en mesure de respecter les restrictions sur les médicaments antérieurs et concomitants
27. Sujets qui ont l'intention d'utiliser un médicament concomitant non autorisé par ce protocole ou qui n'ont pas subi la période de sevrage requise pour un médicament interdit particulier
28. - Sujets qui ont utilisé un médicament expérimental dans les 3 mois précédant le dépistage ou dans le délai équivalent de 6 demi-vies après avoir reçu la dernière administration, selon la plus longue
29. Sujets ayant reçu la dernière dose de produit expérimental il y a plus de 3 mois mais qui font l'objet d'un suivi prolongé
30. Sujets qui sont peu susceptibles de coopérer avec les exigences de l'étude, ou le centre d'étude ou les sujets qui ne veulent pas ou ne peuvent pas suivre les instructions de l'investigateur principal