Todelt sikkerhet, tolerabilitet, farmakodynamisk og kinetisk studie av inhalert AZD8871 hos astmatiske og KOLS-personer

Inkluderingskriterier: Del 1

1. Forsøkspersoner som er i stand til og villige til å gi skriftlig informert samtykke før gjennomføring av studierelaterte prosedyrer, inkludert tilbaketrekking av medisiner
2. Voksne mannlige forsøkspersoner i alderen 18 til 70 år (begge inkludert)
3. Kroppsmasseindeks (BMI) fra 18 til 32 kg/m2 ved screening
4. Klinisk diagnose av astma (i henhold til Global Initiative for Asthma [GINA] retningslinjer) i minst 6 måneder før screening
5. Evne til å endre gjeldende astmabehandling, å avbryte tidligere foreskrevne medisiner etter signatur av informert samtykke i henhold til nødvendige utvaskingsperioder
6. Screening av FEV1-verdi på ≥70 % av forventet normalverdi
7. FEV1-reversibilitet på ≥12 % og en absolutt økning på minst 200 mL over baseline-verdien innen 30 minutter etter inhalering av 400 µg (4 drag) salbutamol via en doseinhalator, med avstandsenhet
8. Personer som bruker intermitterende salbutamol og/eller personer på en stabil dose lavdose inhalert kortikosteroid (som definert av GINA-retningslinjene) minst 4 uker før screening
9. Førdose FEV1-verdi for første behandlingsperiode innenfor området ± 20 % av FEV1 målt ved screening før salbutamol-inhalasjon
10. Ingen nåværende røykere, ingen forsøkspersoner med røykehistorie i løpet av de siste 12 månedene og ingen forsøkspersoner med en total røykehistorie på mer enn 10 pakkeår
11. Ingen annen relevant lungesykdom eller historie med thoraxkirurgi
12. Personer som ellers er friske som bestemt av sykehistorie, fysisk undersøkelse, 12-avlednings EKG-funn
13. Normalt blodtrykk (definert som systolisk blodtrykk [SBP] mellom 100 og 140 mmHg for forsøkspersoner ≤59 år og mellom 100 og 150 mmHg for forsøkspersoner ≥60 år, og diastolisk blodtrykk [DBP] mellom 40 og 90 mmHg ) ved visning
14. Forsøkspersoner hvis kliniske laboratorietestresultater ikke er klinisk relevante og er akseptable for etterforskeren.
15. Personer som er negative for hepatitt B overflateantigen (HBsAg), hepatitt B kjerne (HBc) antistoff (IgM), hepatitt C antistoff og humant immunsviktvirus (HIV) I og II antistoffer ved screening
16. Forsøkspersoner som er negative for rusmidler og alkoholprøver ved screening og innleggelse
17. Personer som kan utføre repeterbar lungefunksjonstesting for FEV1 i henhold til American Thoracic Society (ATS) / European Respiratory Society (ERS) 2005(9) kriterier ved screening

Inkluderingskriterier: Del 2

1. Voksne mannlige og ikke-ferdige kvinner i alderen ≥40 år med en klinisk diagnose stabil moderat til alvorlig KOLS i henhold til GOLD-retningslinjene ved screening
2. Kvinner må være i ikke-fertil alder, bekreftet ved screening ved å oppfylle forhåndsdefinerte studiekriterier
3. Post-salbutamol FEV1 <80 % og ≥30 % av forventet normalverdi og post-salbutamol FEV1 / tvungen vitalkapasitet (FVC) <70 %
4. BMI < 40 kg/m2 ved screening
5. Evne til å endre gjeldende KOLS-behandling, å avbryte tidligere foreskrevne medisiner etter signatur av informert samtykke i henhold til nødvendige utvaskingsperioder
6. Nåværende eller tidligere røykere med en røykehistorie på ≥10 pakkeår
7. Ingen tegn på klinisk signifikante respiratoriske og/eller kardiovaskulære tilstander (f. ukontrollert hypertensjon) eller laboratorieavvik
8. Ingen annen relevant lungesykdom eller historie med thoraxkirurgi
9. Personer som er negative for HBsAg, HBc IgM, hepatitt C antistoff og HIV I og II antistoffer ved screening
10. Forsøkspersoner som er i stand til og villige til å gi skriftlig informert samtykke før gjennomføring av studierelaterte prosedyrer, inkludert tilbaketrekking av medisiner
11. Sykehistorie må verifiseres av enten en personlig lege eller lege etter behov
12. Personer som kan utføre repeterbar lungefunksjonstesting for FEV1 i henhold til ATS / ERS 2005(9) kriteriene ved screening

Ekskluderingskriterier (del 1 og 2):

1. Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte på studiestedet)
2. Tidligere påmelding eller randomisering av behandling i denne studien
3. Aktuelle bevis eller nyere historie med en klinisk signifikant og ustabil sykdom (annet enn astma/KOLS) eller abnormitet som kan sette forsøkspersonen i fare eller kan forvirre resultatene av studien
4. Forsøkspersoner med en kirurgisk historie klinisk relevant for studiens formål
5. Anamnese med malignitet i ethvert organsystem, behandlet eller ubehandlet i løpet av de siste 5 årene, med unntak av lokalisert basalcellekarsinom i huden
6. Personer med alvorlig bivirkning eller alvorlig overfølsomhet overfor Tiotropium (kun for del 2), Indacaterol (kun for del 2), eller formuleringshjelpestoffene (f.eks. laktose) eller andre legemidler i samme farmakologiske klasse (for del 1 og del 2)
7. Nåværende diagnose av KOLS (kun for del 1) eller historie med / eller nåværende diagnose for astma (kun for del 2)
8. Nylig historie med astma/KOLS-eksaserbasjon som krever sykehusinnleggelse eller behov for økt vedlikeholdsbehandling for astma/KOLS innen 6 uker før screening eller før randomisering
9. Bruk av daglig oksygenbehandling >10 timer per dag (kun for del 2)
10. Bruk av systemiske steroider av respiratoriske årsaker innen 6 uker før screening
11. Nedre luftveisinfeksjon innen 6 uker før screening eller før randomisering
12. Øvre luftveisinfeksjon som krever antibiotika innen 6 uker før screening eller før randomisering
13. Nåværende historie med tuberkulose, bronkiektasi eller annen ikke-spesifikk lungesykdom
14. Person med betydelig kardiovaskulær sykdom som kan være sårbar for kardiovaskulær ustabilitet
15. QTcF (QT-intervall korrigert, Fridericia formel QT[msec]/RR[s]) intervall, >450 ms for menn og >470 ms for kvinner ved screening eller før randomisering, eller historie med langt QT-syndrom
16. PR (varighet i millisekunder fra begynnelsen av bølge P til begynnelsen av ventrikulær depolarisering [Q eller R]) intervall >200 ms ved screening eller før randomisering (kun for del 1) Merk: 4-6 timer med EKG-rytmeovervåking med telemetri vil bli utført på dag 1 for å identifisere pasienter som kan ha noen klinisk signifikant abnormitet før randomisering. Hvis dette skjer, bør pasienter ikke delta i studien
17. Personer med serumkaliumkonsentrasjon < 3,5 mmol/l ved screening
18. Personer med en historie med overdreven bruk eller misbruk av alkohol i løpet av de siste 2 årene
19. Personer med en historie med narkotikamisbruk i løpet av de siste 2 årene
20. Forsøkspersoner som er positive for rusmidler og alkoholprøver ved screening og før randomisering. Personer som bruker mer enn 14 (kvinnelige forsøkspersoner) eller 21 (mannlige forsøkspersoner) alkoholenheter i uken
21. Donasjon eller tap av >400 ml blod og plasma i løpet av de siste 3 månedene før screening
22. Personer med en betydelig infeksjon eller kjent inflammatorisk prosess ved screening eller før randomisering
23. Personer med akutte gastrointestinale symptomer på tidspunktet for screening eller før randomisering (f.eks. kvalme, oppkast, diaré, halsbrann)
24. Personer med en akutt infeksjon som influensa på tidspunktet for screening eller før randomisering
25. Mannlige forsøkspersoner som ikke godtar å følge instruksjonene for å unngå graviditet
26. Personer som ikke er i stand til å overholde restriksjonene for tidligere og samtidige medisiner
27. Personer som har til hensikt å bruke samtidig medisinering som ikke er tillatt i denne protokollen, eller som ikke har gjennomgått den nødvendige utvaskingsperioden for en bestemt forbudt medisin
28. Personer som har brukt et undersøkelsesmiddel innen 3 måneder før screening eller innenfor tilsvarende tid på 6 halveringstider etter siste administrering, avhengig av hva som er lengst
29. Forsøkspersoner som har mottatt den siste dosen av forsøksproduktet for mer enn 3 måneder siden, men som er på utvidet oppfølging
30. Emner som neppe vil samarbeide med kravene til studien, eller studiesenteret eller forsøkspersonene som er uvillige eller ute av stand til å følge instruksjonene fra hovedetterforskeren