Tweedelige veiligheids-, verdraagbaarheids-, farmacodynamische en -kinetische studie van geïnhaleerde AZD8871 bij astmatische en COPD-patiënten

Inclusiecriteria:Deel 1

1. Onderwerpen die in staat en bereid zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan het uitvoeren van studiegerelateerde procedures, inclusief het stoppen van medicatie
2. Volwassen mannelijke proefpersonen van 18 tot 70 jaar (beide inclusief)
3. Body mass index (BMI) van 18 tot 32 kg/m2 bij screening
4. Klinische diagnose van astma (volgens de richtlijnen van het Global Initiative for Asthma [GINA]) gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening
5. Mogelijkheid om de huidige astmatherapie te veranderen, om eerder voorgeschreven medicatie stop te zetten na ondertekening van de geïnformeerde toestemming volgens de vereiste uitwasperiodes
6. Screening FEV1-waarde van ≥70% van de voorspelde normale waarde
7. FEV1 reversibiliteit van ≥12% en een absolute toename van ten minste 200 ml ten opzichte van de basislijnwaarde binnen 30 minuten na inhalatie van 400 µg (4 inhalaties) salbutamol via een doseerinhalator, met voorzetkamer
8. Proefpersonen die intermitterend salbutamol gebruiken en/of proefpersonen op een stabiele dosis van een lage dosis inhalatiecorticosteroïden (zoals gedefinieerd door de GINA-richtlijnen) ten minste 4 weken voorafgaand aan de screening
9. Predosis FEV1-waarde van de eerste behandelperiode binnen het bereik van ± 20% van de FEV1 gemeten bij screening voorafgaand aan salbutamol-inhalatie
10. Geen huidige rokers, geen proefpersonen met een rookgeschiedenis gedurende de laatste 12 maanden en geen proefpersonen met een totale rookgeschiedenis van meer dan 10 pakjaren
11. Geen andere relevante longziekte of voorgeschiedenis van thoraxchirurgie
12. Proefpersonen die verder gezond zijn, zoals bepaald door medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen ECG-bevindingen
13. Normale bloeddruk (gedefinieerd als systolische bloeddruk [SBP] tussen 100 en 140 mmHg voor proefpersonen ≤59 jaar en tussen 100 en 150 mmHg voor proefpersonen ≥60 jaar, en diastolische bloeddruk [DBP] tussen 40 en 90 mmHg ) bij screening
14. Proefpersonen van wie de klinische laboratoriumtestresultaten niet klinisch relevant zijn en acceptabel zijn voor de onderzoeker.
15. Proefpersonen die negatief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis B-kern (HBc)-antilichaam (IgM), hepatitis C-antilichaam en humaan immunodeficiëntievirus (HIV) I- en II-antilichamen bij screening
16. Onderwerpen die negatief zijn voor drugsmisbruik en alcoholtests bij screening en opname
17. Proefpersonen die herhaalbare longfunctietesten voor FEV1 kunnen uitvoeren volgens de criteria van de American Thoracic Society (ATS) / European Respiratory Society (ERS) 2005(9) bij screening

Inclusiecriteria: deel 2

1. Volwassen mannelijke en niet-vruchtbare vrouwelijke proefpersonen van ≥40 jaar met een klinische diagnose van stabiele matige tot ernstige COPD volgens de GOLD-richtlijnen bij screening
2. Vrouwtjes moeten van niet-vruchtbare potentie zijn, bevestigd bij screening door te voldoen aan vooraf gedefinieerde studiecriteria
3. Post-salbutamol FEV1 <80% en ≥30% van de voorspelde normale waarde en post-salbutamol FEV1 / geforceerde vitale capaciteit (FVC) <70%
4. BMI < 40 kg/m2 bij screening
5. Mogelijkheid om de huidige COPD-therapie te veranderen, om eerder voorgeschreven medicatie stop te zetten na ondertekening van geïnformeerde toestemming volgens de vereiste uitwasperiodes
6. Huidige of ex-rokers met een rookgeschiedenis van ≥10 pakjaren
7. Geen bewijs van klinisch significante respiratoire en/of cardiovasculaire aandoeningen (bijv. ongecontroleerde hypertensie) of laboratoriumafwijkingen
8. Geen andere relevante longziekte of voorgeschiedenis van thoraxchirurgie
9. Proefpersonen die bij screening negatief zijn voor HBsAg, HBc IgM, hepatitis C-antilichaam en HIV I- en HIV-antilichamen
10. Onderwerpen die in staat en bereid zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan het uitvoeren van studiegerelateerde procedures, inclusief het stoppen van medicatie
11. De medische geschiedenis moet worden geverifieerd door een persoonlijke arts of een arts, indien van toepassing
12. Proefpersonen die herhaalbare longfunctietesten voor FEV1 kunnen uitvoeren volgens de ATS / ERS 2005(9)-criteria bij screening

Uitsluitingscriteria (Deel 1 & 2):

1. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor AstraZeneca-personeel als voor personeel op de onderzoekslocatie)
2. Eerdere inschrijving of randomisatie van behandeling in de huidige studie
3. Huidig ​​bewijs of recente geschiedenis van een klinisch significante en onstabiele ziekte (anders dan astma/COPD) of afwijking die de proefpersoon in gevaar kan brengen of de resultaten van het onderzoek kan verwarren
4. Proefpersonen met een chirurgische geschiedenis die klinisch relevant is voor het doel van de studie
5. Geschiedenis van maligniteit van elk orgaansysteem, behandeld of onbehandeld in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van gelokaliseerd basaalcelcarcinoom van de huid
6. Proefpersonen met een ernstige bijwerking of ernstige overgevoeligheid voor Tiotropium (alleen voor deel 2), Indacaterol (alleen voor deel 2), of de hulpstoffen van de formulering (bijv. Lactose) of andere geneesmiddelen in dezelfde farmacologische klasse (voor deel 1 en deel 2)
7. Huidige diagnose van COPD (alleen voor deel 1) of voorgeschiedenis van/of huidige diagnose van astma (alleen voor deel 2)
8. Recente voorgeschiedenis van astma/COPD-exacerbatie waarvoor ziekenhuisopname nodig was of behoefte aan meer onderhoudsbehandelingen voor astma/COPD binnen 6 weken voorafgaand aan screening of voorafgaand aan randomisatie
9. Gebruik van dagelijkse zuurstoftherapie >10 uur per dag (alleen voor deel 2)
10. Gebruik van systemische steroïden om respiratoire redenen binnen 6 weken voorafgaand aan de screening
11. Lagere luchtweginfectie binnen 6 weken voorafgaand aan screening of voorafgaand aan randomisatie
12. Bovenste luchtweginfectie waarvoor antibiotica nodig is binnen 6 weken voorafgaand aan screening of voorafgaand aan randomisatie
13. Huidige geschiedenis van tuberculose, bronchiëctasie of andere niet-specifieke longziekte
14. Proefpersoon met significante cardiovasculaire aandoeningen die mogelijk kwetsbaar zijn voor cardiovasculaire instabiliteit
15. QTcF (QT-interval gecorrigeerd, Fridericia-formule QT[msec]/RR[s])-interval, >450 ms voor mannen en >470 ms voor vrouwen bij screening of voorafgaand aan randomisatie, of voorgeschiedenis van lang QT-syndroom
16. PR (duur in milliseconden vanaf het begin van golf P tot het begin van ventriculaire depolarisatie [Q of R]) interval >200 ms bij screening of voorafgaand aan randomisatie (alleen voor deel 1) Opmerking: 4-6 uur ECG-ritmebewaking met telemetrie zal worden uitgevoerd op dag 1 om patiënten te identificeren die mogelijk een klinisch significante afwijking hebben voorafgaand aan randomisatie. Als dit gebeurt, mogen patiënten niet deelnemen aan het onderzoek
17. Proefpersonen met serumkaliumconcentratie < 3,5 mmol/l bij screening
18. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van overmatig gebruik of misbruik van alcohol in de afgelopen 2 jaar
19. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van drugsmisbruik in de afgelopen 2 jaar
20. Proefpersonen die positief zijn voor drugsmisbruik- en alcoholtests bij screening en voorafgaand aan randomisatie. Proefpersonen die meer dan 14 (vrouwelijke proefpersonen) of 21 (mannelijke proefpersonen) eenheden alcohol per week consumeerden
21. Donatie of verlies >400 ml bloed en plasma in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan de screening
22. Proefpersonen met een significante infectie of bekend ontstekingsproces bij screening of voorafgaand aan randomisatie
23. Proefpersonen met acute gastro-intestinale symptomen op het moment van screening of voorafgaand aan randomisatie (bijv. misselijkheid, braken, diarree, brandend maagzuur)
24. Proefpersonen met een acute infectie zoals griep op het moment van screening of voorafgaand aan randomisatie
25. Mannelijke proefpersonen die niet akkoord gaan met het opvolgen van instructies om zwangerschappen te voorkomen
26. Onderwerpen die zich niet kunnen houden aan de beperkingen op eerdere en gelijktijdige medicatie
27. Proefpersonen die van plan zijn gelijktijdige medicatie te gebruiken die niet is toegestaan ​​door dit protocol of die niet de vereiste wash-outperiode hebben ondergaan voor een bepaalde verboden medicatie
28. Proefpersonen die een onderzoeksgeneesmiddel hebben gebruikt binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening of binnen de equivalente tijd van 6 halfwaardetijden na ontvangst van de laatste toediening, afhankelijk van wat langer is
29. Proefpersonen die de laatste dosis van het onderzoeksproduct meer dan 3 maanden geleden hebben gekregen, maar die een verlengde follow-up ondergaan
30. Proefpersonen die waarschijnlijk niet zullen meewerken aan de eisen van het onderzoek, of het studiecentrum of de proefpersonen die de instructies van de hoofdonderzoeker niet willen of kunnen opvolgen