Estudo de Segurança, Tolerabilidade, Farmacodinâmica e Cinética em Duas Partes do AZD8871 Inalado em Indivíduos Asmáticos e com DPOC

Critérios de inclusão: Parte 1

1. Sujeitos capazes e dispostos a fornecer consentimento informado por escrito antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao estudo, incluindo retirada de medicamentos
2. Indivíduos adultos do sexo masculino com idade entre 18 e 70 anos (ambos incluídos)
3. Índice de massa corporal (IMC) de 18 a 32 kg/m2 na triagem
4. Diagnóstico clínico de asma (de acordo com as diretrizes da Global Initiative for Asthma [GINA]) por pelo menos 6 meses antes da triagem
5. Capacidade de alterar a terapia atual para asma, descontinuar os medicamentos prescritos anteriormente após a assinatura do consentimento informado de acordo com os períodos de washout exigidos
6. Triagem de valor de VEF1 ≥70% do valor normal previsto
7. Reversibilidade do VEF1 ≥12% e um aumento absoluto de pelo menos 200 mL acima do valor basal em 30 minutos após a inalação de 400 µg (4 inalações) de salbutamol por meio de um inalador dosimetrado, com dispositivo espaçador
8. Indivíduos usando salbutamol intermitente e/ou indivíduos em uma dose estável de corticosteróide inalatório de dose baixa (conforme definido pelas diretrizes da GINA) pelo menos 4 semanas antes da triagem
9. Valor VEF1 pré-dose do primeiro período de tratamento dentro da faixa de ± 20% do VEF1 medido na triagem antes da inalação de salbutamol
10. Nenhum fumante atual, nenhum indivíduo com histórico de tabagismo nos últimos 12 meses e nenhum indivíduo com histórico total de tabagismo superior a 10 maços-ano
11. Nenhuma outra doença pulmonar relevante ou história de cirurgia torácica
12. Indivíduos que são saudáveis ​​conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, achados de ECG de 12 derivações
13. Pressão arterial normal (definida como pressão arterial sistólica [PAS] entre 100 e 140 mmHg para indivíduos ≤59 anos de idade e entre 100 e 150 mmHg para indivíduos ≥60 anos de idade e pressão arterial diastólica [PAD] entre 40 e 90 mmHg ) na triagem
14. Indivíduos cujos resultados de testes laboratoriais clínicos não são clinicamente relevantes e são aceitáveis ​​para o Investigador.
15. Indivíduos que são negativos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo core da hepatite B (HBc) (IgM), anticorpo da hepatite C e anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV) I e II na triagem
16. Sujeitos que são negativos para drogas de abuso e testes de álcool na triagem e admissão
17. Indivíduos capazes de realizar testes de função pulmonar repetíveis para VEF1 de acordo com os critérios da American Thoracic Society (ATS) / European Respiratory Society (ERS) 2005(9) na triagem

Critérios de inclusão: Parte 2

1. Indivíduos adultos do sexo masculino e mulheres não férteis com idade ≥40 anos com diagnóstico clínico de DPOC moderada a grave estável de acordo com as diretrizes GOLD na triagem
2. As mulheres devem ter potencial para não engravidar, confirmado na triagem pelo cumprimento dos critérios predefinidos do estudo
3. VEF1 pós-salbutamol <80% e ≥30% do valor normal previsto e VEF1 / capacidade vital forçada (CVF) pós-salbutamol <70%
4. IMC < 40 kg/m2 na triagem
5. Capacidade de alterar a terapia atual para DPOC, descontinuar os medicamentos prescritos anteriormente após a assinatura do consentimento informado de acordo com os períodos de washout exigidos
6. Fumantes ou ex-fumantes com histórico de tabagismo ≥10 anos-maço
7. Nenhuma evidência de condições respiratórias e/ou cardiovasculares clinicamente significativas (p. hipertensão não controlada) ou anormalidades laboratoriais
8. Nenhuma outra doença pulmonar relevante ou história de cirurgia torácica
9. Indivíduos que são negativos para HBsAg, HBc IgM, anticorpo para hepatite C e anticorpos para HIV I e II na triagem
10. Sujeitos capazes e dispostos a fornecer consentimento informado por escrito antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao estudo, incluindo retirada de medicamentos
11. O histórico médico deve ser verificado por um médico pessoal ou médico, conforme apropriado
12. Indivíduos capazes de realizar testes de função pulmonar repetíveis para VEF1 de acordo com os critérios ATS/ERS 2005(9) na triagem

Critérios de Exclusão (Parte 1 e 2):

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo)
2. Inscrição prévia ou randomização do tratamento no presente estudo
3. Evidência atual ou história recente de qualquer doença clinicamente significativa e instável (exceto asma/DPOC) ou anormalidade que possa colocar o sujeito em risco ou confundir os resultados do estudo
4. Indivíduos com histórico cirúrgico clinicamente relevante para o objetivo do estudo
5. História de malignidade de qualquer sistema orgânico, tratado ou não tratado nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma basocelular localizado da pele
6. Indivíduos com reação adversa grave ou hipersensibilidade grave ao Tiotrópio (apenas para a Parte 2), Indacaterol (apenas para a Parte 2) ou aos excipientes da formulação (por exemplo, lactose) ou outros medicamentos da mesma classe farmacológica (para a Parte 1 e Parte 2)
7. Diagnóstico atual de DPOC (somente para a Parte 1) ou histórico de/ou diagnóstico atual de asma (somente para a Parte 2)
8. História recente de exacerbação de asma/DPOC que requer hospitalização ou necessidade de tratamentos de manutenção aumentados para asma/DPOC dentro de 6 semanas antes da triagem ou antes da randomização
9. Uso de oxigenoterapia diária > 10 h por dia (somente para a Parte 2)
10. Uso de esteroides sistêmicos por motivos respiratórios nas 6 semanas anteriores à triagem
11. Infecção do trato respiratório inferior dentro de 6 semanas antes da triagem ou antes da randomização
12. Infecção do trato respiratório superior que requer antibióticos dentro de 6 semanas antes da triagem ou antes da randomização
13. História atual de tuberculose, bronquiectasia ou outra doença pulmonar inespecífica
14. Indivíduo com doença cardiovascular significativa que pode ser vulnerável à instabilidade cardiovascular
15. QTcF (intervalo QT corrigido, fórmula Fridericia QT[msec]/RR[s]), intervalo >450 ms para homens e >470 ms para mulheres na triagem ou antes da randomização, ou história de síndrome de QT longo
16. PR (duração em milissegundos desde o início da onda P até o início da despolarização ventricular [Q ou R]) intervalo >200 ms na triagem ou antes da randomização (somente para a Parte 1) Nota: 4-6 horas de monitoramento do ritmo de ECG com telemetria será realizado no Dia 1 para identificar pacientes que possam ter qualquer anormalidade clínica significativa antes da randomização. Se isso ocorrer, os pacientes não devem participar do estudo
17. Indivíduos com concentração sérica de potássio < 3,5mmol/l na triagem
18. Indivíduos com histórico de uso excessivo ou abuso de álcool nos últimos 2 anos
19. Indivíduos com história de abuso de drogas nos últimos 2 anos
20. Indivíduos que são positivos para drogas de abuso e testes de álcool na triagem e antes da randomização. Indivíduos que consomem mais de 14 (sujeitos do sexo feminino) ou 21 (sujeitos do sexo masculino) unidades de álcool por semana
21. Doação ou perda >400 ml de sangue e plasma nos 3 meses anteriores à triagem
22. Indivíduos com infecção significativa ou processo inflamatório conhecido na triagem ou antes da randomização
23. Indivíduos com sintomas gastrointestinais agudos no momento da triagem ou antes da randomização (por exemplo, náuseas, vômitos, diarreia, azia)
24. Indivíduos com uma infecção aguda, como influenza, no momento da triagem ou antes da randomização
25. Indivíduos do sexo masculino que não concordam em seguir as instruções para evitar a gravidez
26. Indivíduos que não são capazes de aderir às restrições de medicamentos anteriores e concomitantes
27. Indivíduos que pretendem usar qualquer medicamento concomitante não permitido por este protocolo ou que não passaram pelo período de washout exigido para um determinado medicamento proibido
28. Indivíduos que usaram qualquer medicamento experimental nos 3 meses anteriores à triagem ou no tempo equivalente a 6 meias-vidas após o recebimento da última administração, o que for mais longo
29. Indivíduos que receberam a última dose do produto experimental há mais de 3 meses, mas que estão em acompanhamento prolongado
30. Indivíduos que provavelmente não cooperarão com os requisitos do estudo, ou do centro de estudo, ou indivíduos que não desejam ou não conseguem seguir as instruções do investigador principal