Estudio de seguridad, tolerabilidad, farmacodinámica y cinética de dos partes de AZD8871 inhalado en sujetos asmáticos y con EPOC

Criterios de inclusión: Parte 1

1. Sujetos que puedan y estén dispuestos a dar su consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio, incluida la retirada de medicamentos.
2. Sujetos varones adultos de 18 a 70 años (ambos inclusive)
3. Índice de masa corporal (IMC) de 18 a 32 kg/m2 en la selección
4. Diagnóstico clínico de asma (según las pautas de la Iniciativa Global para el Asma [GINA]) durante al menos 6 meses antes de la selección
5. Capacidad para cambiar la terapia actual para el asma, para descontinuar los medicamentos prescritos anteriormente después de la firma del consentimiento informado según los períodos de lavado requeridos
6. Valor de detección de FEV1 de ≥70% del valor normal previsto
7. Reversibilidad del FEV1 de ≥12 % y un aumento absoluto de al menos 200 ml sobre el valor basal dentro de los 30 minutos posteriores a la inhalación de 400 µg (4 inhalaciones) de salbutamol a través de un inhalador de dosis medida, con dispositivo espaciador
8. Sujetos que usan salbutamol intermitente y/o sujetos que reciben una dosis estable de dosis baja de corticosteroides inhalados (según lo definido por las pautas de GINA) al menos 4 semanas antes de la selección
9. Valor de FEV1 previo a la dosis del primer período de tratamiento dentro del rango de ± 20 % del FEV1 medido en la selección antes de la inhalación de salbutamol
10. Sin fumadores actuales, sin sujetos con antecedentes de tabaquismo durante los últimos 12 meses y sin sujetos con un historial de tabaquismo total de más de 10 paquetes-año
11. Sin otra enfermedad pulmonar de interés ni antecedentes de cirugía torácica
12. Sujetos que por lo demás están sanos según lo determinado por el historial médico, el examen físico, los hallazgos del ECG de 12 derivaciones
13. Presión arterial normal (definida como presión arterial sistólica [PAS] entre 100 y 140 mmHg para sujetos ≤59 años y entre 100 y 150 mmHg para sujetos ≥60 años, y presión arterial diastólica [PAD] entre 40 y 90 mmHg ) en la proyección
14. Sujetos cuyos resultados de pruebas de laboratorio clínico no son clínicamente relevantes y son aceptables para el investigador.
15. Sujetos que son negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), el anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBc) (IgM), el anticuerpo de la hepatitis C y los anticuerpos I y II del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección
16. Sujetos que son negativos para las pruebas de drogas de abuso y alcohol en la selección y admisión
17. Sujetos capaces de realizar pruebas de función pulmonar repetibles para FEV1 según los criterios de la American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) 2005(9) en la selección

Criterios de inclusión: Parte 2

1. Hombres adultos y mujeres no fértiles de ≥40 años con un diagnóstico clínico de EPOC estable de moderada a grave de acuerdo con las pautas GOLD en la selección
2. Las mujeres deben ser no fértiles, confirmado en la selección mediante el cumplimiento de los criterios predefinidos del estudio
3. FEV1 post-salbutamol <80% y ≥30% del valor normal predicho y FEV1 post-salbutamol/capacidad vital forzada (FVC) <70%
4. IMC < 40 kg/m2 en la selección
5. Capacidad para cambiar la terapia actual para la EPOC, para suspender los medicamentos prescritos anteriormente después de la firma del consentimiento informado según los períodos de lavado requeridos
6. Fumadores actuales o ex fumadores con un historial de tabaquismo de ≥10 paquetes por año
7. No hay evidencia de condiciones respiratorias y/o cardiovasculares clínicamente significativas (p. hipertensión no controlada) o anomalías de laboratorio
8. Sin otra enfermedad pulmonar de interés ni antecedentes de cirugía torácica
9. Sujetos que son negativos para HBsAg, HBc IgM, anticuerpos contra la hepatitis C y anticuerpos contra el VIH I y II en la selección
10. Sujetos que puedan y estén dispuestos a dar su consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio, incluida la retirada de medicamentos.
11. El historial médico debe ser verificado por un médico personal o un médico, según corresponda.
12. Sujetos capaces de realizar pruebas de función pulmonar repetibles para FEV1 de acuerdo con los criterios ATS/ERS 2005(9) en la selección

Criterios de exclusión (Parte 1 y 2):

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio)
2. Inscripción previa o asignación al azar del tratamiento en el presente estudio
3. Evidencia actual o antecedentes recientes de cualquier enfermedad clínicamente significativa e inestable (que no sea asma/EPOC) o anormalidad que pueda poner al sujeto en riesgo o pueda confundir los resultados del estudio.
4. Sujetos con antecedentes quirúrgicos clínicamente relevantes para el propósito del estudio
5. Antecedentes de malignidad de cualquier sistema de órganos, tratados o no tratados en los últimos 5 años, con la excepción del carcinoma de células basales localizado de la piel.
6. Sujetos con reacción adversa grave o hipersensibilidad grave al tiotropio (solo para la Parte 2), el indacaterol (solo para la Parte 2) o los excipientes de la formulación (p. ej., lactosa) u otros medicamentos de la misma clase farmacológica (para la Parte 1 y la Parte 2)
7. Diagnóstico actual de EPOC (solo para la Parte 1) o historial de/o diagnóstico actual de asma (solo para la Parte 2)
8. Historial reciente de exacerbación de asma/EPOC que requiera hospitalización o necesidad de aumentar los tratamientos de mantenimiento para el asma/EPOC en las 6 semanas anteriores a la selección o antes de la aleatorización
9. Uso de oxigenoterapia diaria >10 h por día (solo para la Parte 2)
10. Uso de esteroides sistémicos por razones respiratorias dentro de las 6 semanas previas a la selección
11. Infección del tracto respiratorio inferior en las 6 semanas anteriores a la selección o antes de la aleatorización
12. Infección del tracto respiratorio superior que requiere antibióticos dentro de las 6 semanas anteriores a la selección o antes de la aleatorización
13. Antecedentes actuales de tuberculosis, bronquiectasias u otra enfermedad pulmonar inespecífica
14. Sujeto con enfermedad cardiovascular significativa que puede ser vulnerable a la inestabilidad cardiovascular
15. Intervalo QTcF (intervalo QT corregido, fórmula Fridericia QT[mseg]/RR[s]), >450 ms para hombres y >470 ms para mujeres en la selección o antes de la aleatorización, o antecedentes de síndrome de QT largo
16. Intervalo PR (duración en milisegundos desde el comienzo de la onda P hasta el inicio de la despolarización ventricular [Q o R]) >200 ms en la selección o antes de la aleatorización (solo para la Parte 1) Nota: 4 a 6 horas de monitorización del ritmo de ECG con telemetría se realizará el día 1 para identificar a los pacientes que puedan tener cualquier anomalía clínica significativa antes de la aleatorización. Si esto ocurre, los pacientes no deben participar en el estudio.
17. Sujetos con concentración sérica de potasio < 3,5 mmol/l en la selección
18. Sujetos con antecedentes de uso excesivo o abuso de alcohol en los últimos 2 años
19. Sujetos con antecedentes de abuso de drogas en los últimos 2 años
20. Sujetos que dan positivo en las pruebas de drogas de abuso y alcohol en la selección y antes de la aleatorización. Sujetos que consumen más de 14 (mujeres) o 21 (hombres) unidades de alcohol a la semana
21. Donación o pérdida > 400 ml de sangre y plasma en los 3 meses previos a la selección
22. Sujetos con una infección significativa o un proceso inflamatorio conocido en la selección o antes de la aleatorización
23. Sujetos con síntomas gastrointestinales agudos en el momento de la selección o antes de la aleatorización (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea, acidez estomacal)
24. Sujetos con una infección aguda como la gripe en el momento de la selección o antes de la aleatorización
25. Sujetos varones que no aceptan seguir instrucciones para evitar embarazos
26. Sujetos que no pueden adherirse a las restricciones de medicamentos previos y concomitantes
27. Sujetos que tengan la intención de usar cualquier medicamento concomitante no permitido por este protocolo o que no se hayan sometido al período de lavado requerido para un medicamento prohibido en particular
28. Sujetos que hayan usado cualquier fármaco en investigación dentro de los 3 meses anteriores a la selección o dentro del tiempo equivalente a 6 semividas desde que recibieron la última administración, lo que sea más largo
29. Sujetos que recibieron la última dosis del producto en investigación hace más de 3 meses pero que están en un seguimiento prolongado
30. Sujetos que es poco probable que cooperen con los requisitos del estudio, o el centro del estudio o los sujetos que no quieren o no pueden seguir las instrucciones del investigador principal