Todelt sikkerhed, tolerabilitet, farmakodynamisk og kinetisk undersøgelse af inhaleret AZD8871 hos astmatiske og KOL-personer

Inklusionskriterier: Del 1

1. Forsøgspersoner, der er i stand til og villige til at give skriftligt informeret samtykke, før de udfører undersøgelsesrelaterede procedurer, herunder tilbagetrækning af medicin
2. Voksne mandlige forsøgspersoner i alderen 18 til 70 år (begge inklusive)
3. Body mass index (BMI) fra 18 til 32 kg/m2 ved screening
4. Klinisk diagnosticering af astma (i henhold til retningslinjerne fra Global Initiative for Astma [GINA]) i mindst 6 måneder før screening
5. Evne til at ændre nuværende astmabehandling, at seponere tidligere ordineret medicin efter underskrift af informeret samtykke i henhold til de krævede udvaskningsperioder
6. Screening af FEV1-værdi på ≥70 % af den forventede normale værdi
7. FEV1-reversibilitet på ≥12 % og en absolut stigning på mindst 200 ml over basisværdien inden for 30 minutter efter inhalation af 400 µg (4 pust) salbutamol via en inhalator med afmålt dosis, med afstandsanordning
8. Personer, der bruger intermitterende salbutamol og/eller forsøgspersoner på en stabil dosis af lavdosis inhaleret kortikosteroid (som defineret af GINA-retningslinjerne) mindst 4 uger før screening
9. FEV1-værdi før dosis af første behandlingsperiode inden for intervallet ± 20 % af FEV1 målt ved screening før inhalation af salbutamol
10. Ingen nuværende rygere, ingen forsøgspersoner med en rygehistorie inden for de sidste 12 måneder og ingen forsøgspersoner med en samlet rygehistorie på mere end 10 pakkeår
11. Ingen anden relevant lungesygdom eller historie med thoraxkirurgi
12. Forsøgspersoner, der i øvrigt er raske som bestemt af sygehistorie, fysisk undersøgelse, 12-aflednings EKG-fund
13. Normalt blodtryk (defineret som systolisk blodtryk [SBP] mellem 100 og 140 mmHg for forsøgspersoner ≤59 år og mellem 100 og 150 mmHg for forsøgspersoner ≥60 år, og diastolisk blodtryk [DBP] mellem 40 og 90 mmHg ) ved screening
14. Forsøgspersoner, hvis kliniske laboratorietestresultater ikke er klinisk relevante og er acceptable for investigator.
15. Forsøgspersoner, der er negative for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis B kerne (HBc) antistof (IgM), hepatitis C antistof og human immundefekt virus (HIV) I og II antistoffer ved screening
16. Forsøgspersoner, der er negative for misbrugsstoffer og alkoholtest ved screening og indlæggelse
17. Forsøgspersoner i stand til at udføre gentagelig lungefunktionstestning for FEV1 i henhold til American Thoracic Society (ATS) / European Respiratory Society (ERS) 2005(9) kriterier ved screening

Inklusionskriterier: Del 2

1. Voksne mandlige og ikke-fertile kvindelige forsøgspersoner i alderen ≥40 år med en klinisk diagnose stabil moderat til svær KOL i henhold til GOLD-retningslinjerne ved screening
2. Hunnerne skal være i ikke-fertil alder, bekræftet ved screening ved at opfylde undersøgelsens foruddefinerede kriterier
3. Post-salbutamol FEV1 <80% og ≥30% af den forudsagte normale værdi og post-salbutamol FEV1 / forceret vitalkapacitet (FVC) <70%
4. BMI < 40 kg/m2 ved screening
5. Evne til at ændre den nuværende KOL-behandling, at seponere tidligere ordineret medicin efter underskrift af informeret samtykke i henhold til krævede udvaskningsperioder
6. Nuværende eller tidligere rygere med en rygehistorie på ≥10 pakkeår
7. Ingen tegn på klinisk signifikante respiratoriske og/eller kardiovaskulære tilstande (f. ukontrolleret hypertension) eller laboratorieabnormiteter
8. Ingen anden relevant lungesygdom eller historie med thoraxkirurgi
9. Forsøgspersoner, der er negative for HBsAg, HBc IgM, hepatitis C-antistof og HIV I- og II-antistoffer ved screening
10. Forsøgspersoner, der er i stand til og villige til at give skriftligt informeret samtykke, før de udfører undersøgelsesrelaterede procedurer, herunder tilbagetrækning af medicin
11. Sygehistorie skal verificeres af enten en personlig læge eller læge, alt efter hvad der er relevant
12. Forsøgspersoner, der er i stand til at udføre gentagelig lungefunktionstest for FEV1 i henhold til ATS / ERS 2005(9) kriterierne ved screening

Eksklusionskriterier (del 1 og 2):

1. Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet)
2. Tidligere indskrivning eller randomisering af behandling i nærværende undersøgelse
3. Aktuelle beviser eller nyere historie om enhver klinisk signifikant og ustabil sygdom (bortset fra astma/KOL) eller abnormitet, der kunne bringe forsøgspersonen i fare eller kunne forvirre resultaterne af undersøgelsen
4. Forsøgspersoner med en kirurgisk historie klinisk relevant for undersøgelsens formål
5. Anamnese med malignitet i ethvert organsystem, behandlet eller ubehandlet inden for de seneste 5 år, med undtagelse af lokaliseret basalcellekarcinom i huden
6. Personer med alvorlig bivirkning eller alvorlig overfølsomhed over for Tiotropium (kun for del 2), Indacaterol (kun for del 2) eller formuleringshjælpestofferne (f.eks. laktose) eller andre lægemidler i samme farmakologiske klasse (for del 1 og del 2)
7. Aktuel diagnose af KOL (kun for del 1) eller historie med / eller nuværende diagnose for astma (kun for del 2)
8. Nylig historie med astma/KOL-eksacerbation, der kræver hospitalsindlæggelse eller behov for øgede vedligeholdelsesbehandlinger for astma/KOL inden for 6 uger før screening eller før randomisering
9. Brug af daglig iltbehandling >10 timer om dagen (kun for del 2)
10. Brug af systemiske steroider af respiratoriske årsager inden for 6 uger før screening
11. Nedre luftvejsinfektion inden for 6 uger før screening eller før randomisering
12. Øvre luftvejsinfektion, der kræver antibiotika inden for 6 uger før screening eller før randomisering
13. Aktuel historie med tuberkulose, bronkiektasi eller anden ikke-specifik lungesygdom
14. Person med betydelig kardiovaskulær sygdom, der kan være sårbar over for kardiovaskulær ustabilitet
15. QTcF (QT-interval korrigeret, Fridericia formel QT[msec]/RR[s]) interval, >450 ms for mænd og >470 ms for kvinder ved screening eller før randomisering, eller historie med langt QT-syndrom
16. PR (varighed i millisekunder fra begyndelsen af ​​bølge P til indtræden af ​​ventrikulær depolarisering [Q eller R]) interval >200 ms ved screening eller før randomisering (kun for del 1) Bemærk: 4-6 timers EKG-rytmeovervågning med telemetri vil blive udført på dag 1 for at identificere patienter, der kan have nogen klinisk signifikant abnormitet før randomisering. Hvis dette sker, bør patienter ikke deltage i undersøgelsen
17. Forsøgspersoner med serumkaliumkoncentration < 3,5 mmol/l ved screening
18. Personer med en historie med overdreven brug eller misbrug af alkohol inden for de seneste 2 år
19. Forsøgspersoner med en historie med stofmisbrug inden for de seneste 2 år
20. Forsøgspersoner, der er positive for misbrugsstoffer og alkoholtest ved screening og forud for randomisering. Personer, der indtager mere end 14 (kvindelige forsøgspersoner) eller 21 (mandlige forsøgspersoner) enheder alkohol om ugen
21. Donation eller tab >400 ml blod og plasma inden for de foregående 3 måneder før screening
22. Personer med en betydelig infektion eller kendt inflammatorisk proces ved screening eller før randomisering
23. Personer med akutte gastrointestinale symptomer på screeningstidspunktet eller før randomisering (f.eks. kvalme, opkastning, diarré, halsbrand)
24. Personer med en akut infektion såsom influenza på screeningstidspunktet eller før randomisering
25. Mandlige forsøgspersoner, der ikke accepterer at følge instruktionerne for at undgå graviditeter
26. Forsøgspersoner, der ikke er i stand til at overholde begrænsningerne for tidligere og samtidig medicinering
27. Forsøgspersoner, der har til hensigt at bruge samtidig medicin, der ikke er tilladt i henhold til denne protokol, eller som ikke har gennemgået den påkrævede udvaskningsperiode for en bestemt forbudt medicin
28. Forsøgspersoner, der har brugt et hvilket som helst forsøgslægemiddel inden for 3 måneder før screening eller inden for den ækvivalente tid på 6 halveringstider efter at have modtaget den sidste administration, alt efter hvad der er længst
29. Forsøgspersoner, der har modtaget den sidste dosis af forsøgsproduktet for mere end 3 måneder siden, men som er i forlænget opfølgning
30. Forsøgspersoner, der sandsynligvis ikke vil samarbejde med kravene til undersøgelsen, eller studiecentret eller forsøgspersonerne, som er uvillige eller ude af stand til at følge instruktionerne fra den primære investigator