Essai de dichloroacétate dans le déficit en complexe pyruvate déshydrogénase : (DCA/PDCD)
Essai de phase 3 du dichloroacétate dans le déficit en complexe pyruvate déshydrogénase :
L'objectif de cette étude de recherche est de mener un essai pivot de phase 3 sur le traitement avec le médicament expérimental dichloroacétate (DCA) chez les jeunes enfants présentant une déficience du complexe pyruvate déshydrogénase (PDC). Le déficit en PDC (PDCD) est la cause la plus fréquente d'acidose lactique congénitale et est une maladie métabolique infantile fréquemment mortelle pour laquelle il n'existe aucun traitement éprouvé. Les chercheurs prédisent que le DCA représente une thérapie potentielle ciblée pour le PDCD en raison de sa capacité à augmenter à la fois l'activité catalytique et la stabilité du complexe enzymatique. Les conclusions de nombreuses recherches en laboratoire et cliniques sont conformes à ce postulat et ont conduit à la désignation du DCA comme produit orphelin pour l'acidose lactique congénitale par la Food and Drug Administration.
Une nouvelle enquête sur les résultats rapportés par l'observateur (ObsRO) qui est complétée par le parent/soignant du participant à l'étude, est la mesure du résultat d'efficacité.
Source de financement - FDA OOPD
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Des sites cliniques seront établis à travers les États-Unis pour la participation à l'étude. Les enquêteurs mèneront un essai randomisé, contrôlé par placebo et en double aveugle sur 24 enfants, âgés de 6 mois à 17 ans, avec un diagnostic confirmé de déficit en PDC.
Les participants à l'étude complètent les procédures de dépistage lors de la visite 1 pour confirmer leur admissibilité à la participation à l'étude. Les procédures d'étude de dépistage comprennent l'examen des antécédents médicaux et l'examen physique ; collecte de sang et d'urine et collecte de cellules de la joue (buccale); formation pour répondre à l'enquête quotidienne de l'ObsRO. L'ObsRO est une enquête développée pour cette étude afin d'évaluer comment les participants à l'étude se sentent et fonctionnent à la maison. L'enquête ObsRO est complétée par le parent/soignant participant à l'étude chaque jour pendant les deux périodes de traitement (médicament à l'étude et placebo) de participation à l'étude (environ 9 mois). Au cours des périodes de traitement 1 et 2 (4 mois de médicament à l'étude et 5 mois de placebo), le participant à l'étude communiquera avec l'équipe de l'étude au moins 2 fois par mois pour évaluer le niveau de santé de l'enfant et sa conformité à l'enquête quotidienne et à la prise le médicament à l'étude.
Les participants à l'étude terminent les procédures de l'étude de base lors de la visite 2 avant la randomisation au traitement. Les procédures d'étude de base comprennent l'examen des antécédents médicaux et l'examen physique ; collecte de sang et d'urine; Carnet alimentaire de 3 jours. Le médicament à l'étude sera expédié au domicile des participants à l'étude chaque mois de participation à l'étude.
Les laboratoires de sécurité sont complétés au cours de chaque période de randomisation (mois 3 et mois 5). Les laboratoires de sécurité peuvent être complétés sur le site de l'essai clinique ou dans n'importe quel laboratoire clinique standard.
Les participants à l'étude effectueront une visite d'étude après chaque période de randomisation (mois 5 et 9) pour effectuer les évaluations de l'étude sur le même site clinique. Les procédures d'étude de visite comprennent l'examen des antécédents médicaux et l'examen physique ; collecte de sang et d'urine; Carnet alimentaire de 3 jours.
Les participants à l'étude qui terminent les deux périodes de traitement et qui n'ont pas subi d'événements indésirables graves attribuables au DCA se verront offrir un accès continu au médicament expérimental DCA dans le cadre d'un programme d'accès en ouvert jusqu'à la fin de l'étude. Les participants à l'étude doivent signer un formulaire de consentement séparé pour la participation à la phase d'accès en ouvert de cet essai clinique et doivent effectuer une visite d'étude tous les 6 mois sur le même site clinique pour des évaluations d'étude qui comprennent l'examen des antécédents médicaux et un examen physique, sang et urine le recueil. Le médicament à l'étude continuera d'être envoyé par la poste au participant à l'étude pendant la phase en ouvert à la même dose reçue pendant la phase en aveugle de l'étude.
Les participants à l'étude seront stratifiés en fonction de leur taux prévu de métabolisme et de clairance du DCA, sur la base du génotypage avant la randomisation (terminé lors de la visite 1 de collecte de cellules buccales).
Les participants à l'étude poursuivront le régime et les autres "normes de soins" jugés appropriés par leurs cliniciens experts locaux.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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California
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Orange, California, États-Unis, 92868
- Children's Hospital of Orange County
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Stanford, California, États-Unis, 94305
- Stanford University
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, États-Unis, 20010
- Children's National Medical Center
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Florida
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Gainesville, Florida, États-Unis, 32611
- University of Florida
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Ohio
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Cleveland, Ohio, États-Unis, 44106
- University Hospitals Cleveland Medical Center
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 15224
- Children's Hospital of Philadelphia
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Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15224
- Children's Hospital of Pittsburgh
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Baylor College of Medicine
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Utah
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Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84113
- University of Utah
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Washington
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Seattle, Washington, États-Unis, 98105
- Seattle Children's Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- De 6 mois à 17 ans
- Présence de caractéristiques cliniques ou métaboliques caractéristiques du déficit en complexe pyruvate déshydrogénase (PDCD) et
- Présence d'une mutation pathogène connue d'un gène spécifiquement associé au PDCD.
Critère d'exclusion:
Une maladie génétique mitochondriale autre que celles stipulées dans les critères d'inclusion Troubles primaires du métabolisme des acides aminés ; troubles primaires de l'oxydation des acides gras Acidose lactique secondaire due à une altération de l'oxygénation ou de la circulation (cardiomyopathie ou malformation cardiaque congénitale)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Dichloroacétate, puis Placebo
Ce groupe commencera le traitement au dichloroacétate (DCA) qui durera 4 mois. Après 4 mois, une période de sevrage d'un mois se produira. Après 1 mois, le groupe passera au traitement placebo pendant 4 mois. Les participants seront génotypés pour déterminer le statut de l'haplotype GSTZ1 (glutathion S-transférase Zeta-1), qui stratifiera ce groupe en 1 des 2 schémas posologiques |
Les participants recevront le même volume de placebo sous forme liquide administré pendant le bras de traitement DCA.
Le liquide sera une réplique exacte de la formulation DCA sans DCA ajouté.
Les participants seront génotypés pour déterminer le statut de l'haplotype GSTZ1.
Les médicaments d'étude DCA sont une solution orale mélangée à un édulcorant artificiel contenant de l'aspartame et de l'extrait de fraise (50 mg / ml) Les participants seront génotypés pour déterminer le statut d'haplotype GSTZ1 (glutathion s-transférase zeta-1), qui stratifiera ce groupe en 1 des 2 schémas de dose: Les transporteurs EGT recevront 12 mg / kg / 12hr DCA. Les non-porteurs EGT recevront 6 mg / kg / 12 h DCA.
Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo, puis dichloroacétate
Ce groupe commencera le traitement placebo qui durera 4 mois. Après 4 mois, une période de sevrage d'un mois se produira. Après le mois 1, le groupe passera au traitement au dichloroacétate (DCA) pendant 4 mois. Les participants seront génotypés pour déterminer le statut de l'haplotype GSTZ1 (glutathion S-transférase Zeta-1), qui stratifiera ce groupe en 1 des 2 schémas posologiques |
Les participants recevront le même volume de placebo sous forme liquide administré pendant le bras de traitement DCA.
Le liquide sera une réplique exacte de la formulation DCA sans DCA ajouté.
Les participants seront génotypés pour déterminer le statut de l'haplotype GSTZ1.
Les médicaments d'étude DCA sont une solution orale mélangée à un édulcorant artificiel contenant de l'aspartame et de l'extrait de fraise (50 mg / ml) Les participants seront génotypés pour déterminer le statut d'haplotype GSTZ1 (glutathion s-transférase zeta-1), qui stratifiera ce groupe en 1 des 2 schémas de dose: Les transporteurs EGT recevront 12 mg / kg / 12hr DCA. Les non-porteurs EGT recevront 6 mg / kg / 12 h DCA.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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L'efficacité sera mesurée entre les groupes en utilisant la mesure de santé ObsRO (Observer Reported Outcome).
Délai: 9 mois
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L'efficacité du dichloroacétate sera déterminée en appliquant une nouvelle mesure ObsRO (Observer Reported Outcome) de la santé.
Les scores ObsRO seront notés sur une échelle de Likert de 0 à 4. (0 étant absent et 4 étant extrêmement sévère).
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9 mois
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Le nombre de participants présentant des événements indésirables sera comparé entre les groupes.
Délai: 9 mois
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Il s'agit d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité du dichloroacétate en comparant 1) le nombre et 2) la gravité des événements indésirables pendant les phases de traitement en double aveugle et en ouvert.
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9 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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État des performances de Karnofsky/Lansky
Délai: 9 mois
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L'échelle de performance de Karnofsky/Lansky est complétée par l'équipe d'étude. Il s'agit d'une mesure de la capacité fonctionnelle des participants à l'étude à mener à bien les activités de la vie quotidienne. L'échelle de Karnofsky est utilisée pour les participants à l'étude âgés de plus de 16 ans. L'échelle de Lansky est utilisée pour les participants à l'étude âgés de moins de 16 ans. |
9 mois
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Niveaux de lactate sanguin entre les groupes.
Délai: 9 mois
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La mesure du taux de lactate sanguin sera effectuée.
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9 mois
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Concentrations plasmatiques de β-hydroxybutyrate (β-OHB) entre les groupes.
Délai: 9 mois
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La mesure des concentrations plasmatiques de β-hydroxybutyrate (β-OHB) sera effectuée.
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9 mois
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Le nombre de participants présentant des événements indésirables en fonction de l'âge au moment de la randomisation entre les groupes.
Délai: 9 mois
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Le nombre de participants présentant des événements indésirables en fonction de l'âge au moment de la randomisation sera mesuré entre les groupes.
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9 mois
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Le nombre de participants présentant des événements indésirables en fonction de l'apport en graisses alimentaires entre les groupes.
Délai: 9 mois
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Le nombre de participants présentant des événements indésirables en fonction de l'apport en graisses alimentaires sera mesuré entre les groupes.
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9 mois
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L'efficacité sera mesurée à l'aide de l'échelle de santé ObsRO (Observer Reported Outcome) basée sur le dosage génétique entre les groupes.
Délai: 9 mois
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L'efficacité du dichloroacétate sera déterminée en utilisant la mesure de santé ObsRO (Observer Reported Outcome) basée sur le statut de l'haplotype GSTZ1, dosage génétique.
Les scores ObsRO seront notés sur une échelle de Likert de 0 à 4. (0 étant absent et 4 étant extrêmement sévère).
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9 mois
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L'efficacité sera mesurée à l'aide de l'échelle de santé ObsRO (Observer Reported Outcome) basée sur l'âge au moment de la randomisation entre les groupes
Délai: 9 mois
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L'efficacité du dichloroacétate sera déterminée en utilisant la mesure de santé ObsRO (Observer Reported Outcome) basée sur l'âge au moment de la randomisation.
Les scores ObsRO seront notés sur une échelle de Likert de 0 à 4. (0 étant absent et 4 étant extrêmement sévère).
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9 mois
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L'efficacité sera mesurée à l'aide de l'échelle de santé ObsRO (Observer Reported Outcome) basée sur l'apport en graisses alimentaires entre les groupes
Délai: 9 mois
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L'efficacité du dichloroacétate sera déterminée à l'aide de la mesure de la santé ObsRO (Observer Reported Outcome) basée sur l'apport en graisses alimentaires.
Les scores ObsRO seront notés sur une échelle de Likert de 0 à 4. (0 étant absent et 4 étant extrêmement sévère).
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9 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Richard Neibeger, MD, University of Florida
Publications et liens utiles
Publications générales
- Patel KP, O'Brien TW, Subramony SH, Shuster J, Stacpoole PW. The spectrum of pyruvate dehydrogenase complex deficiency: clinical, biochemical and genetic features in 371 patients. Mol Genet Metab. 2012 Jul;106(3):385-94. doi: 10.1016/j.ymgme.2012.03.017.
- U.S. Department of Health and Human Services FDA Center for Drug Evaluation and Research; U.S. Department of Health and Human Services FDA Center for Biologics Evaluation and Research; U.S. Department of Health and Human Services FDA Center for Devices and Radiological Health. Guidance for industry: patient-reported outcome measures: use in medical product development to support labeling claims: draft guidance. Health Qual Life Outcomes. 2006 Oct 11;4:79. doi: 10.1186/1477-7525-4-79.
- Ferriero R, Manco G, Lamantea E, Nusco E, Ferrante MI, Sordino P, Stacpoole PW, Lee B, Zeviani M, Brunetti-Pierri N. Phenylbutyrate therapy for pyruvate dehydrogenase complex deficiency and lactic acidosis. Sci Transl Med. 2013 Mar 6;5(175):175ra31. doi: 10.1126/scitranslmed.3004986.
- DeBrosse SD, Okajima K, Zhang S, Nakouzi G, Schmotzer CL, Lusk-Kopp M, Frohnapfel MB, Grahame G, Kerr DS. Spectrum of neurological and survival outcomes in pyruvate dehydrogenase complex (PDC) deficiency: lack of correlation with genotype. Mol Genet Metab. 2012 Nov;107(3):394-402. doi: 10.1016/j.ymgme.2012.09.001. Epub 2012 Sep 7.
- Stacpoole PW. The dichloroacetate dilemma: environmental hazard versus therapeutic goldmine--both or neither? Environ Health Perspect. 2011 Feb;119(2):155-8. doi: 10.1289/ehp.1002554. Epub 2010 Oct 4.
- Evans OB, Stacpoole PW. Prolonged hypolactatemia and increased total pyruvate dehydrogenase activity by dichloroacetate. Biochem Pharmacol. 1982 Apr 1;31(7):1295-300. doi: 10.1016/0006-2952(82)90019-3.
- Han Z, Berendzen K, Zhong L, Surolia I, Chouthai N, Zhao W, Maina N, Srivastava A, Stacpoole PW. A combined therapeutic approach for pyruvate dehydrogenase deficiency using self-complementary adeno-associated virus serotype-specific vectors and dichloroacetate. Mol Genet Metab. 2008 Apr;93(4):381-7. doi: 10.1016/j.ymgme.2007.10.131. Epub 2008 Feb 21.
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- Lu KP, Liou YC, Zhou XZ. Pinning down proline-directed phosphorylation signaling. Trends Cell Biol. 2002 Apr;12(4):164-72. doi: 10.1016/s0962-8924(02)02253-5.
- Virshup DM, Eide EJ, Forger DB, Gallego M, Harnish EV. Reversible protein phosphorylation regulates circadian rhythms. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2007;72:413-20. doi: 10.1101/sqb.2007.72.048.
- Moretto-Zita M, Jin H, Shen Z, Zhao T, Briggs SP, Xu Y. Phosphorylation stabilizes Nanog by promoting its interaction with Pin1. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jul 27;107(30):13312-7. doi: 10.1073/pnas.1005847107. Epub 2010 Jul 9.
- Thomas LW, Lam C, Edwards SW. Mcl-1; the molecular regulation of protein function. FEBS Lett. 2010 Jul 16;584(14):2981-9. doi: 10.1016/j.febslet.2010.05.061. Epub 2010 Jun 11.
- Henderson GH, Whalen PO, Darr RA, Curry SH, Derendorf H, Baumgartner TG, Stacpoole PW: Development of an oral drug formulation for dichloroacetate and thiamine. Drug Devel Indust Pharm, 20:2425-2437, 1994.
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- Stacpoole PW, Kerr DS, Barnes C, Bunch ST, Carney PR, Fennell EM, Felitsyn NM, Gilmore RL, Greer M, Henderson GN, Hutson AD, Neiberger RE, O'Brien RG, Perkins LA, Quisling RG, Shroads AL, Shuster JJ, Silverstein JH, Theriaque DW, Valenstein E. Controlled clinical trial of dichloroacetate for treatment of congenital lactic acidosis in children. Pediatrics. 2006 May;117(5):1519-31. doi: 10.1542/peds.2005-1226.
- Stacpoole PW, Gilbert LR, Neiberger RE, Carney PR, Valenstein E, Theriaque DW, Shuster JJ. Evaluation of long-term treatment of children with congenital lactic acidosis with dichloroacetate. Pediatrics. 2008 May;121(5):e1223-8. doi: 10.1542/peds.2007-2062. Epub 2008 Apr 14.
- Abdelmalak M, Lew A, Ramezani R, Shroads AL, Coats BS, Langaee T, Shankar MN, Neiberger RE, Subramony SH, Stacpoole PW. Long-term safety of dichloroacetate in congenital lactic acidosis. Mol Genet Metab. 2013 Jun;109(2):139-43. doi: 10.1016/j.ymgme.2013.03.019. Epub 2013 Apr 6.
- Robinson BH. Lactic academia (disorders of pyruvate carboxylase, pyruvate dehydrogenase). In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D. (Eds.). The metabolic and molecular bases of inherited disease, seventh ed. McGraw-Hill, New York, pp. 1479-1499, 1995.
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- Dunbar EM, Coats BS, Shroads AL, Langaee T, Lew A, Forder JR, Shuster JJ, Wagner DA, Stacpoole PW. Phase 1 trial of dichloroacetate (DCA) in adults with recurrent malignant brain tumors. Invest New Drugs. 2014 Jun;32(3):452-64. doi: 10.1007/s10637-013-0047-4. Epub 2013 Dec 3.
- Shroads AL, Coats BS, McDonough CW, Langaee T, Stacpoole PW. Haplotype variations in glutathione transferase zeta 1 influence the kinetics and dynamics of chronic dichloroacetate in children. J Clin Pharmacol. 2015 Jan;55(1):50-5. doi: 10.1002/jcph.371. Epub 2014 Aug 6.
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- Duncan GE, Perkins LA, Theriaque DW, Neiberger RE, Stacpoole PW. Dichloroacetate therapy attenuates the blood lactate response to submaximal exercise in patients with defects in mitochondrial energy metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Apr;89(4):1733-8. doi: 10.1210/jc.2003-031684.
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- Felitsyn NM, Henderson GN, James MO, Stacpoole PW. Liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for the simultaneous determination of delta-ALA, tyrosine and creatinine in biological fluids. Clin Chim Acta. 2004 Dec;350(1-2):219-30. doi: 10.1016/j.cccn.2004.08.009.
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- Martinelli D, Catteruccia M, Piemonte F, Pastore A, Tozzi G, Dionisi-Vici C, Pontrelli G, Corsetti T, Livadiotti S, Kheifets V, Hinman A, Shrader WD, Thoolen M, Klein MB, Bertini E, Miller G. EPI-743 reverses the progression of the pediatric mitochondrial disease--genetically defined Leigh Syndrome. Mol Genet Metab. 2012 Nov;107(3):383-8. doi: 10.1016/j.ymgme.2012.09.007. Epub 2012 Sep 10.
- Shroads AL, Guo X, Dixit V, Liu HP, James MO, Stacpoole PW. Age-dependent kinetics and metabolism of dichloroacetate: possible relevance to toxicity. J Pharmacol Exp Ther. 2008 Mar;324(3):1163-71. doi: 10.1124/jpet.107.134593. Epub 2007 Dec 20.
- Sperl W, Fleuren L, Freisinger P, Haack TB, Ribes A, Feichtinger RG, Rodenburg RJ, Zimmermann FA, Koch J, Rivera I, Prokisch H, Smeitink JA, Mayr JA. The spectrum of pyruvate oxidation defects in the diagnosis of mitochondrial disorders. J Inherit Metab Dis. 2015 May;38(3):391-403. doi: 10.1007/s10545-014-9787-3. Epub 2014 Dec 20.
- Lehman, EL. Nonparametrics: Statistical methods Based on Ranks. (Page 173). Holden-Day, San Francisco, 1975.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Manifestations neurologiques
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Métabolisme, erreurs innées
- Maladies génétiques, innées
- Maladies métaboliques
- Manifestations neurocomportementales
- Troubles hérédodégénératifs, système nerveux
- Retard mental lié à l'X
- Déficience intellectuelle
- Maladies génétiques liées à l'X
- Métabolisme des glucides, erreurs innées
- Maladies cérébrales, métaboliques, innées
- Maladies cérébrales métaboliques
- Métabolisme du pyruvate, erreurs innées
- Maladies mitochondriales
- Déficit en complexe pyruvate déshydrogénase
Autres numéros d'identification d'étude
- IRB201500698 - A - N
- R01FD005407 (Subvention/contrat de la FDA des États-Unis)
- FD-R-05407-01 (Autre subvention/numéro de financement: Orphan Products Development)
- OCR17309 (Autre identifiant: OnCore)
- 2R42HD089804 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- IRB201602089 (Autre identifiant: UF IRB)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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