Ensaio de Dicloroacetato na Deficiência do Complexo Piruvato Desidrogenase: (DCA/PDCD)
Ensaio de Fase 3 de Dicloroacetato na Deficiência do Complexo Piruvato Desidrogenase:
O objetivo deste estudo de pesquisa é conduzir um estudo de fase 3 fundamental do tratamento com o medicamento experimental dicloroacetato (DCA) em crianças pequenas com deficiência do complexo piruvato desidrogenase (PDC). A deficiência de PDC (PDCD) é a causa mais comum de acidose láctica congênita e é uma doença metabólica frequentemente fatal da infância para a qual não existe tratamento comprovado. Os pesquisadores prevêem que o DCA representa uma terapia potencial direcionada para PDCD devido à sua capacidade de aumentar a atividade catalítica e a estabilidade do complexo enzimático. As conclusões de numerosas investigações laboratoriais e clínicas são consistentes com este postulado e levaram à designação do DCA como um produto órfão para acidose láctica congênita pela Food and Drug Administration.
Uma nova pesquisa de resultados relatados pelo Observador (ObsRO) que é concluída pelos pais/responsáveis do participante do estudo é a medida de resultado de eficácia.
Fonte de Financiamento - FDA OOPD
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Locais clínicos serão estabelecidos nos Estados Unidos para a participação no estudo. Os investigadores conduzirão um estudo randomizado, controlado por placebo, duplo-cego de 24 crianças, com idades entre 6 meses e 17 anos, com diagnóstico confirmado de Deficiência de PDC.
Os participantes do estudo completam os procedimentos de Triagem na Visita 1 para confirmar a elegibilidade para participação no estudo. Os procedimentos do estudo de triagem incluem revisão do histórico médico e exame físico; coleta de sangue e urina e coleta de células da bochecha (bucal); treinamento para preencher a pesquisa diária do ObsRO. O ObsRO é uma pesquisa desenvolvida para este estudo para avaliar como os participantes do estudo estão se sentindo e funcionando no ambiente doméstico. A pesquisa ObsRO é preenchida pelo pai/responsável participante do estudo todos os dias durante os dois períodos de tratamento (medicação em estudo e placebo) de participação no estudo (aproximadamente 9 meses). Durante o período de tratamento 1 e 2 (4 meses de medicação do estudo e 5 meses de placebo), o participante do estudo se comunicará com a equipe do estudo pelo menos 2 vezes por mês para avaliar o nível de saúde da criança e a conformidade com a conclusão da pesquisa diária e a tomada de a medicação do estudo.
Os participantes do estudo completam os procedimentos do estudo de linha de base na Visita 2 antes da randomização para o tratamento. Os procedimentos do estudo de linha de base incluem revisão do histórico médico e exame físico; coleta de sangue e urina; Registro alimentar de 3 dias. A medicação do estudo será enviada para a casa dos participantes do estudo a cada mês de participação no estudo.
Os laboratórios de segurança são concluídos durante cada período de randomização (mês 3 e mês 5). Os laboratórios de segurança podem ser concluídos no local do estudo clínico ou em qualquer laboratório clínico padrão.
Os participantes do estudo completarão uma visita do estudo após cada período de randomização (mês 5 e 9) para concluir as avaliações do estudo no mesmo local clínico. Os procedimentos do estudo de visita incluem revisão do histórico médico e exame físico; coleta de sangue e urina; Registro alimentar de 3 dias.
Os participantes do estudo que concluírem os dois períodos de tratamento e não apresentarem eventos adversos graves atribuíveis ao DCA terão acesso contínuo ao medicamento experimental DCA por meio de um programa de acesso aberto até a conclusão do estudo. Os participantes do estudo devem assinar um formulário de consentimento separado para participação na fase de acesso aberto deste ensaio clínico e devem concluir uma visita do estudo a cada 6 meses no mesmo local clínico para avaliações do estudo que incluem revisão do histórico médico e exame físico, sangue e urina coleção. A medicação do estudo continuará a ser enviada ao participante do estudo durante a fase aberta na mesma dose recebida durante a fase cega do estudo.
Os participantes do estudo serão estratificados de acordo com sua taxa prevista de metabolismo e depuração de DCA, com base na genotipagem antes da randomização (concluída na visita 1 coleta de células bucais).
Os participantes do estudo continuarão qualquer dieta e outro "padrão de atendimento" considerado apropriado por seus médicos especialistas locais.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
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Orange, California, Estados Unidos, 92868
- Children's Hospital of Orange County
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Stanford, California, Estados Unidos, 94305
- Stanford University
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20010
- Children's National Medical Center
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Florida
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Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32611
- University of Florida
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44106
- University Hospitals Cleveland Medical Center
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 15224
- Children's Hospital of Philadelphia
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15224
- Children's Hospital of Pittsburgh
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Baylor College of Medicine
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84113
- University of Utah
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98105
- Seattle Children's Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade 6 m até 17 anos
- Presença de características clínicas ou metabólicas de deficiência do complexo piruvato desidrogenase (PDCD) e
- Presença de uma mutação patogênica conhecida de um gene que está especificamente associado ao PDCD.
Critério de exclusão:
Uma doença mitocondrial genética diferente das estipuladas nos critérios de inclusão Distúrbios primários do metabolismo de aminoácidos; distúrbios primários de oxidação de ácidos graxos Acidose lática secundária devido a oxigenação ou circulação prejudicada (cardiomiopatia ou defeito cardíaco congênito) Insuficiência renal (definida como: requer diálise crônica ou creatinina sérica ≥ 1,2 mg/dl; depuração de creatinina
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Dicloroacetato, depois Placebo
Este grupo iniciará o tratamento com Dicloroacetato (DCA) que durará 4 meses. Após 4 meses, ocorrerá um período de washout de 1 mês. Após 1 mês, o grupo passará para o tratamento com placebo por 4 meses. Os participantes serão genotipados para determinar o estado do haplótipo GSTZ1 (glutationa S-transferase Zeta-1), que estratificará este grupo em 1 de 2 regimes de dosagem |
Os participantes receberão o mesmo volume de placebo na forma líquida administrado durante o braço de tratamento com DCA.
Liquid será uma replicação exata da formulação DCA sem adição de DCA.
Os participantes serão genotipados para determinar o status do haplótipo GSTZ1.
O Medicação do Estudo DCA é uma solução oral misturada com um adoçante artificial contendo aspartame e extrato de morango (50mg/ml) Os participantes serão genotipados para determinar o status do haplótipo GSTZ1 (Glutationa S-Transferase Zeta-1), que estratificará esse grupo em 1 de 2 regimes de dose: As operadoras de EGT receberão 12 mg/kg/12hr DCA. Os não portadores de EGT receberão 6 mg/kg/12 horas DCA.
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo, depois Dicloroacetato
Este grupo iniciará o tratamento com placebo, que durará 4 meses. Após 4 meses, ocorrerá um período de washout de 1 mês. Após 1 mês, o grupo passará para o tratamento com Dicloroacetato (DCA) por 4 meses. Os participantes serão genotipados para determinar o estado do haplótipo GSTZ1 (glutationa S-transferase Zeta-1), que estratificará este grupo em 1 de 2 regimes de dosagem |
Os participantes receberão o mesmo volume de placebo na forma líquida administrado durante o braço de tratamento com DCA.
Liquid será uma replicação exata da formulação DCA sem adição de DCA.
Os participantes serão genotipados para determinar o status do haplótipo GSTZ1.
O Medicação do Estudo DCA é uma solução oral misturada com um adoçante artificial contendo aspartame e extrato de morango (50mg/ml) Os participantes serão genotipados para determinar o status do haplótipo GSTZ1 (Glutationa S-Transferase Zeta-1), que estratificará esse grupo em 1 de 2 regimes de dose: As operadoras de EGT receberão 12 mg/kg/12hr DCA. Os não portadores de EGT receberão 6 mg/kg/12 horas DCA.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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A eficácia será medida entre os grupos usando a medida de saúde do resultado relatado pelo observador (ObsRO).
Prazo: 9 meses
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A eficácia do dicloroacetato será determinada pela aplicação de uma nova medida de saúde de resultado relatado pelo observador (ObsRO).
As pontuações ObsRO serão classificadas em uma escala Likert de 0-4. (0 sendo ausente e 4 sendo extremamente grave).
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9 meses
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O número de participantes com eventos adversos será comparado entre os grupos.
Prazo: 9 meses
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Isso é para avaliar a segurança e tolerabilidade do dicloroacetato comparando o 1) número e 2) gravidade dos eventos adversos durante as fases de tratamento duplo-cego e aberto.
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9 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Status de desempenho de Karnofsky/Lansky
Prazo: 9 meses
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A escala de desempenho de Karnofsky/Lansky é preenchida pela equipe de estudo. É uma medida da capacidade funcional dos participantes do estudo para realizar as atividades da vida diária. A Escala de Karnofsky é usada para participantes do estudo com idade superior a 16 anos. A Escala de Lansky é usada para participantes do estudo com idade inferior a 16 anos. |
9 meses
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Níveis de lactato sanguíneo entre os grupos.
Prazo: 9 meses
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Será realizada a medição do nível de lactato sanguíneo.
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9 meses
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Concentrações plasmáticas de β-hidroxibutirato (β-OHB) entre os grupos.
Prazo: 9 meses
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A medição das concentrações plasmáticas de β-hidroxibutirato (β-OHB) será realizada.
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9 meses
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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O número de participantes com eventos adversos com base na idade na randomização entre os grupos.
Prazo: 9 meses
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O número de participantes com eventos adversos com base na idade na randomização será medido entre os grupos.
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9 meses
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O número de participantes com eventos adversos com base na ingestão de gordura na dieta entre os grupos.
Prazo: 9 meses
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O número de participantes com eventos adversos com base na ingestão de gordura na dieta será medido entre os grupos.
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9 meses
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A eficácia será medida usando a escala de resultados relatados pelo observador (ObsRO) de saúde com base na dosagem de base genética entre os grupos.
Prazo: 9 meses
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A eficácia do dicloroacetato será determinada usando a medida de saúde do Resultado Relatado pelo Observador (ObsRO) com base no status do haplótipo GSTZ1, dosagem com base genética.
As pontuações ObsRO serão classificadas em uma escala Likert de 0-4. (0 sendo ausente e 4 sendo extremamente grave).
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9 meses
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A eficácia será medida usando a escala de resultados relatados pelo observador (ObsRO) de saúde com base na idade na randomização entre os grupos
Prazo: 9 meses
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A eficácia do dicloroacetato será determinada usando a medida de saúde do resultado relatado pelo observador (ObsRO) com base na idade na randomização.
As pontuações ObsRO serão classificadas em uma escala Likert de 0-4. (0 sendo ausente e 4 sendo extremamente grave).
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9 meses
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A eficácia será medida usando a escala Observer Reported Outcome (ObsRO) de saúde com base na ingestão de gordura alimentar entre os grupos
Prazo: 9 meses
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A eficácia do dicloroacetato será determinada usando a medida de saúde do resultado relatado pelo observador (ObsRO) com base na ingestão de gordura na dieta.
As pontuações ObsRO serão classificadas em uma escala Likert de 0-4. (0 sendo ausente e 4 sendo extremamente grave).
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9 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Richard Neibeger, MD, University of Florida
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Patel KP, O'Brien TW, Subramony SH, Shuster J, Stacpoole PW. The spectrum of pyruvate dehydrogenase complex deficiency: clinical, biochemical and genetic features in 371 patients. Mol Genet Metab. 2012 Jul;106(3):385-94. doi: 10.1016/j.ymgme.2012.03.017.
- U.S. Department of Health and Human Services FDA Center for Drug Evaluation and Research; U.S. Department of Health and Human Services FDA Center for Biologics Evaluation and Research; U.S. Department of Health and Human Services FDA Center for Devices and Radiological Health. Guidance for industry: patient-reported outcome measures: use in medical product development to support labeling claims: draft guidance. Health Qual Life Outcomes. 2006 Oct 11;4:79. doi: 10.1186/1477-7525-4-79.
- Ferriero R, Manco G, Lamantea E, Nusco E, Ferrante MI, Sordino P, Stacpoole PW, Lee B, Zeviani M, Brunetti-Pierri N. Phenylbutyrate therapy for pyruvate dehydrogenase complex deficiency and lactic acidosis. Sci Transl Med. 2013 Mar 6;5(175):175ra31. doi: 10.1126/scitranslmed.3004986.
- DeBrosse SD, Okajima K, Zhang S, Nakouzi G, Schmotzer CL, Lusk-Kopp M, Frohnapfel MB, Grahame G, Kerr DS. Spectrum of neurological and survival outcomes in pyruvate dehydrogenase complex (PDC) deficiency: lack of correlation with genotype. Mol Genet Metab. 2012 Nov;107(3):394-402. doi: 10.1016/j.ymgme.2012.09.001. Epub 2012 Sep 7.
- Stacpoole PW. The dichloroacetate dilemma: environmental hazard versus therapeutic goldmine--both or neither? Environ Health Perspect. 2011 Feb;119(2):155-8. doi: 10.1289/ehp.1002554. Epub 2010 Oct 4.
- Evans OB, Stacpoole PW. Prolonged hypolactatemia and increased total pyruvate dehydrogenase activity by dichloroacetate. Biochem Pharmacol. 1982 Apr 1;31(7):1295-300. doi: 10.1016/0006-2952(82)90019-3.
- Han Z, Berendzen K, Zhong L, Surolia I, Chouthai N, Zhao W, Maina N, Srivastava A, Stacpoole PW. A combined therapeutic approach for pyruvate dehydrogenase deficiency using self-complementary adeno-associated virus serotype-specific vectors and dichloroacetate. Mol Genet Metab. 2008 Apr;93(4):381-7. doi: 10.1016/j.ymgme.2007.10.131. Epub 2008 Feb 21.
- Ishida N, Kitagawa M, Hatakeyama S, Nakayama K. Phosphorylation at serine 10, a major phosphorylation site of p27(Kip1), increases its protein stability. J Biol Chem. 2000 Aug 18;275(33):25146-54. doi: 10.1074/jbc.M001144200.
- Lu KP, Liou YC, Zhou XZ. Pinning down proline-directed phosphorylation signaling. Trends Cell Biol. 2002 Apr;12(4):164-72. doi: 10.1016/s0962-8924(02)02253-5.
- Virshup DM, Eide EJ, Forger DB, Gallego M, Harnish EV. Reversible protein phosphorylation regulates circadian rhythms. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2007;72:413-20. doi: 10.1101/sqb.2007.72.048.
- Moretto-Zita M, Jin H, Shen Z, Zhao T, Briggs SP, Xu Y. Phosphorylation stabilizes Nanog by promoting its interaction with Pin1. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jul 27;107(30):13312-7. doi: 10.1073/pnas.1005847107. Epub 2010 Jul 9.
- Thomas LW, Lam C, Edwards SW. Mcl-1; the molecular regulation of protein function. FEBS Lett. 2010 Jul 16;584(14):2981-9. doi: 10.1016/j.febslet.2010.05.061. Epub 2010 Jun 11.
- Henderson GH, Whalen PO, Darr RA, Curry SH, Derendorf H, Baumgartner TG, Stacpoole PW: Development of an oral drug formulation for dichloroacetate and thiamine. Drug Devel Indust Pharm, 20:2425-2437, 1994.
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- Stacpoole PW, Kerr DS, Barnes C, Bunch ST, Carney PR, Fennell EM, Felitsyn NM, Gilmore RL, Greer M, Henderson GN, Hutson AD, Neiberger RE, O'Brien RG, Perkins LA, Quisling RG, Shroads AL, Shuster JJ, Silverstein JH, Theriaque DW, Valenstein E. Controlled clinical trial of dichloroacetate for treatment of congenital lactic acidosis in children. Pediatrics. 2006 May;117(5):1519-31. doi: 10.1542/peds.2005-1226.
- Stacpoole PW, Gilbert LR, Neiberger RE, Carney PR, Valenstein E, Theriaque DW, Shuster JJ. Evaluation of long-term treatment of children with congenital lactic acidosis with dichloroacetate. Pediatrics. 2008 May;121(5):e1223-8. doi: 10.1542/peds.2007-2062. Epub 2008 Apr 14.
- Abdelmalak M, Lew A, Ramezani R, Shroads AL, Coats BS, Langaee T, Shankar MN, Neiberger RE, Subramony SH, Stacpoole PW. Long-term safety of dichloroacetate in congenital lactic acidosis. Mol Genet Metab. 2013 Jun;109(2):139-43. doi: 10.1016/j.ymgme.2013.03.019. Epub 2013 Apr 6.
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- Ozlu N, Akten B, Timm W, Haseley N, Steen H, Steen JAJ. Phosphoproteomics. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. 2010 May-Jun;2(3):255-276. doi: 10.1002/wsbm.41.
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- Duncan GE, Perkins LA, Theriaque DW, Neiberger RE, Stacpoole PW. Dichloroacetate therapy attenuates the blood lactate response to submaximal exercise in patients with defects in mitochondrial energy metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Apr;89(4):1733-8. doi: 10.1210/jc.2003-031684.
- Stacpoole PW, deGrauw TJ, Feigenbaum AS, Hoppel C, Kerr DS, McCandless SE, Miles MV, Robinson BH, Tang PH. Design and implementation of the first randomized controlled trial of coenzyme CoQ(1)(0) in children with primary mitochondrial diseases. Mitochondrion. 2012 Nov;12(6):623-9. doi: 10.1016/j.mito.2012.09.005. Epub 2012 Sep 25. Erratum In: Mitochondrion. 2013 Nov;13(6):953.
- Felitsyn NM, Henderson GN, James MO, Stacpoole PW. Liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for the simultaneous determination of delta-ALA, tyrosine and creatinine in biological fluids. Clin Chim Acta. 2004 Dec;350(1-2):219-30. doi: 10.1016/j.cccn.2004.08.009.
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- Shroads AL, Henderson GN, Cheung J, James MO, Stacpoole PW. Unified gas chromatographic-mass spectrometric method for quantitating tyrosine metabolites in urine and plasma. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2004 Sep 5;808(2):153-61. doi: 10.1016/j.jchromb.2004.05.005.
- Yan Z, Henderson GN, James MO, Stacpoole PW. Determination of dichloroacetate and its metabolites in human plasma by gas chromatography-mass spectrometry. J Chromatogr B Biomed Sci Appl. 1997 Dec 5;703(1-2):75-84. doi: 10.1016/s0378-4347(97)00404-0.
- Martinelli D, Catteruccia M, Piemonte F, Pastore A, Tozzi G, Dionisi-Vici C, Pontrelli G, Corsetti T, Livadiotti S, Kheifets V, Hinman A, Shrader WD, Thoolen M, Klein MB, Bertini E, Miller G. EPI-743 reverses the progression of the pediatric mitochondrial disease--genetically defined Leigh Syndrome. Mol Genet Metab. 2012 Nov;107(3):383-8. doi: 10.1016/j.ymgme.2012.09.007. Epub 2012 Sep 10.
- Shroads AL, Guo X, Dixit V, Liu HP, James MO, Stacpoole PW. Age-dependent kinetics and metabolism of dichloroacetate: possible relevance to toxicity. J Pharmacol Exp Ther. 2008 Mar;324(3):1163-71. doi: 10.1124/jpet.107.134593. Epub 2007 Dec 20.
- Sperl W, Fleuren L, Freisinger P, Haack TB, Ribes A, Feichtinger RG, Rodenburg RJ, Zimmermann FA, Koch J, Rivera I, Prokisch H, Smeitink JA, Mayr JA. The spectrum of pyruvate oxidation defects in the diagnosis of mitochondrial disorders. J Inherit Metab Dis. 2015 May;38(3):391-403. doi: 10.1007/s10545-014-9787-3. Epub 2014 Dec 20.
- Lehman, EL. Nonparametrics: Statistical methods Based on Ranks. (Page 173). Holden-Day, San Francisco, 1975.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Manifestações Neurológicas
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Metabolismo, Erros Inatos
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças Metabólicas
- Manifestações Neurocomportamentais
- Distúrbios Heredodegenerativos, Sistema Nervoso
- Retardo Mental, Ligado ao X
- Deficiência Intelectual
- Doenças Genéticas, Ligadas ao X
- Metabolismo de Carboidratos, Erros Inatos
- Doenças Cerebrais Metabólicas Inatas
- Doenças Cerebrais Metabólicas
- Metabolismo do Piruvato, Erros Inatos
- Doenças Mitocondriais
- Doença por Deficiência do Complexo Piruvato Desidrogenase
Outros números de identificação do estudo
- IRB201500698 - A - N
- R01FD005407 (Concessão/Contrato da FDA dos EUA)
- FD-R-05407-01 (Número de outro subsídio/financiamento: Orphan Products Development)
- OCR17309 (Outro identificador: OnCore)
- 2R42HD089804 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- IRB201602089 (Outro identificador: UF IRB)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
Ensaios clínicos em Placebo
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