Effet du tadalafil sur les grosses artères cérébrales lors d'un AVC (ETLAS)

Les accidents vasculaires cérébraux entraînent fréquemment la mort et une diminution des fonctions dans la vie quotidienne, et la maladie a un grand impact humain et économique. La maladie cérébrale des petits vaisseaux (SVD) est la cause sous-jacente de 25 % de tous les AVC ischémiques cérébraux et elle peut en outre entraîner une déficience cognitive vasculaire (VCI), une invalidité et, dans certains cas, une démence vasculaire (VaD). Il est bien connu que le débit sanguin cérébral (CBF) est réduit dans le VCI. Pouvoir améliorer le flux sanguin dans le système vasculaire de la matière blanche et grise est donc souhaitable pour ralentir la pathologie du VCI.

Il a été démontré que les voies vasodilatatrices de l'oxyde nitrique et du cGMP sont altérées dans le dysfonctionnement endothélial observé dans la SVD. Cette étude cible ce mécanisme d'action bien établi en utilisant un composé inhibant sélectivement la dégradation du cGMP, l'inhibiteur de la PDE5 tadalafil.

L'hypothèse générale est que l'inhibition chronique de la PDE5 avec le tadalafil réduira la gravité et la progression des lésions cérébrales vasculaires via l'augmentation du flux sanguin cérébral dans les zones cérébrales profondes. L'hypothèse principale spécifique pour le projet actuel est que l'inhibition de la PDE5 avec une dose unique de tadalafil (Cialis®) va, contrairement au placebo, modifier temporairement le flux sanguin dans les gros vaisseaux sanguins du cerveau et modifier l'oxygénation cérébrale corticale chez les patients atteints de maladie cérébrale des petits vaisseaux mesurée par Doppler transcrânien et spectroscopie proche infrarouge (NIRS). L'hypothèse secondaire est que le tadalafil améliorera la fonction endothéliale périphérique mesurée en tant qu'amélioration de la réponse des vaisseaux sanguins dans les doigts après une brève occlusion de l'approvisionnement en sang du bras mesurée avec EndoPAT2000. De plus, il y aura un changement des biomarqueurs de la fonction endothéliale dans le sang après une dose unique de tadalafil, et ces changements sont cohérents avec la fonction mesurée des vaisseaux sanguins périphériques et centraux.

Dans la régulation du flux de l'artère cérébrale et de la signalisation neuronale, l'oxyde nitrique (NO) et le cGMP agissent comme des molécules clés. Dans des modèles animaux, il a été rapporté que les inhibiteurs sélectifs de la PDE5 dégradant le GMPc, le sildénafil et le tadalafil, améliorent les symptômes associés de la dysfonction endothéliale et de la récupération après un AVC. Les études précliniques soutiennent une action améliorant le CBF des inhibiteurs de la PDE5 dans les maladies cérébrovasculaires, tandis que les études humaines à ce jour se sont limitées au sildénafil et n'ont pas spécifiquement abordé les effets sur le CBF chez les personnes atteintes de SVD.

Le tadalafil (Cialis®; Eli Lilly) est largement prescrit pour la dysfonction érectile chez les hommes. Il est également homologué pour une utilisation quotidienne régulière à la dose de 40 mg pour l'hypertension pulmonaire et de 5 mg pour l'hyperplasie bénigne de la prostate. Les effets secondaires du tadalafil sont bien connus et le médicament est généralement bien toléré. Le tadalafil a été préféré à d'autres inhibiteurs de la PDE5 (tels que le sildénafil, le Viagra®) en raison de sa puissance, de sa demi-vie plasmatique, de sa sélectivité pour la PDE5 et de sa pénétration cérébrale documentée.