Tadalafiilin vaikutus aivohalvauksen suuriin valtimoihin (ETLAS)

Aivohalvaus aiheuttaa usein kuoleman ja toimintakyvyn heikkenemistä jokapäiväisessä elämässä, ja taudilla on suuri inhimillinen ja taloudellinen vaikutus. Aivopienten verisuonten sairaus (SVD) on taustalla 25 %:ssa kaikista iskeemisistä aivohalvauksista, ja se voi edelleen johtaa verisuonten kognitiiviseen heikkenemiseen (VCI), vammaisuuteen ja joissakin tapauksissa verisuonten dementiaan (VaD). On hyvin tunnettua, että aivoverenvirtaus (CBF) vähenee VCI:ssä. Valkoisen ja harmaan aineen verisuoniston verenvirtauksen parantaminen on siksi toivottavaa VCI:n patologian hidastamiseksi.

Typpioksidi-cGMP-vasodilataattorireittien on osoitettu olevan heikentyneet endoteelin toimintahäiriöissä, joita havaitaan SVD:ssä. Tämä tutkimus kohdistuu tähän vakiintuneeseen vaikutusmekanismiin käyttämällä yhdistettä, joka estää selektiivisesti cGMP:n hajoamista, PDE5-estäjää tadalafiilia.

Yleinen hypoteesi on, että krooninen PDE5:n esto tadalafiililla vähentää verisuonten aivovaurioiden vakavuutta ja etenemistä lisäämällä aivojen verenkiertoa syvällä aivoalueilla. Tämän hankkeen erityinen ensisijainen hypoteesi on, että PDE5:n esto kerta-annoksella tadalafiilia (Cialis®), toisin kuin lumelääke, muuttaa tilapäisesti verenkiertoa aivojen suurissa verisuonissa ja muuttaa aivokuoren hapetusta potilailla, joilla on aivopienten verisuonten sairaus mitattuna transkraniaalisella Dopplerilla ja lähi-infrapunaspektroskopialla (NIRS). Toissijainen hypoteesi on, että tadalafiili parantaa perifeeristä endoteelin toimintaa mitattuna parantuneena sormien verisuonivasteena EndoPAT2000:lla mitatun lyhyen käsivarren verenkierron tukkeutumisen jälkeen. Lisäksi endoteelin toiminnan biomarkkerit muuttuvat veressä yhden tadalafiiliannoksen jälkeen, ja nämä muutokset ovat yhdenmukaisia ​​mitatun ääreis- ja keskusverisuonitoiminnan kanssa.

Aivovaltimon virtauksen ja hermosolujen signaloinnin säätelyssä typpioksidi (NO) ja cGMP toimivat avainmolekyyleina. Eläinmalleissa cGMP:tä hajottavan PDE5:n, sildenafiilin ja tadalafiilin, selektiivisten estäjien on raportoitu parantavan endoteelin toimintahäiriön ja aivohalvauksen toipumisen oireita. Prekliiniset tutkimukset tukevat PDE5-estäjien CBF-tehoa lisäävää vaikutusta aivoverisuonisairauksissa, kun taas ihmisillä tehdyt tutkimukset ovat tähän mennessä rajoittuneet sildenafiiliin, eivätkä ne ole erityisesti käsitelleet vaikutuksia CBF:hen SVD-potilailla.

Tadalafiilia (Cialis®; Eli Lilly) määrätään laajalti miesten erektiohäiriöihin. Se on myös rekisteröity säännölliseen päivittäiseen käyttöön annoksella 40 mg keuhkoverenpainetautiin ja 5 mg eturauhasen hyvänlaatuiseen liikakasvuun. Tadalafiilin sivuvaikutukset tunnetaan hyvin ja lääke on yleensä hyvin siedetty. Tadalafiili valittiin muiden PDE5-estäjien (kuten sildenafiili, Viagra®) sijaan sen tehon, plasman puoliintumisajan, PDE5-selektiivisyyden ja dokumentoidun aivotunkeutumisen vuoksi.