Efecto de Tadalafil sobre las grandes arterias cerebrales en el accidente cerebrovascular (ETLAS)

El ictus causa con frecuencia la muerte y disminución de las funciones en la vida cotidiana, y la enfermedad tiene un gran impacto humano y económico. La enfermedad de los vasos sanguíneos pequeños (SVD, por sus siglas en inglés) es la causa subyacente del 25 % de todos los accidentes cerebrovasculares cerebrales isquémicos y, además, puede provocar deterioro cognitivo vascular (DVC), discapacidad y, en algunos casos, demencia vascular (VaD). Es bien sabido que el flujo sanguíneo cerebral (FSC) se reduce en la VCI. Por lo tanto, es deseable poder mejorar el flujo sanguíneo en la vasculatura de la sustancia blanca y gris para ralentizar la patología de la VCI.

Se ha demostrado que las vías vasodilatadoras del óxido nítrico-cGMP están alteradas en la disfunción endotelial que se observa en la SVD. Este estudio se enfoca en este mecanismo de acción bien establecido mediante el uso de un compuesto que inhibe selectivamente la degradación de cGMP, el inhibidor de la PDE5 tadalafil.

La hipótesis general es que la inhibición crónica de la PDE5 con tadalafil disminuirá la gravedad y la progresión de las lesiones cerebrales vasculares a través del aumento del flujo sanguíneo cerebral en las áreas profundas del cerebro. La hipótesis primaria específica para el proyecto actual es que la inhibición de la PDE5 con una dosis única de tadalafil (Cialis®), en contraste con el placebo, cambiará temporalmente el flujo sanguíneo en los vasos sanguíneos grandes del cerebro y cambiará la oxigenación cerebral cortical en pacientes con enfermedad cerebral de vasos pequeños medida con Doppler transcraneal y espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS). La hipótesis secundaria es que el tadalafilo mejorará la función endotelial periférica medida como una mejor respuesta de los vasos sanguíneos en los dedos después de una breve oclusión del riego sanguíneo del brazo medida con EndoPAT2000. Además, habrá un cambio en los biomarcadores de la función endotelial en la sangre después de una dosis única de tadalafil, y estos cambios son consistentes con la función medida de los vasos sanguíneos periféricos y centrales.

En la regulación del flujo de la arteria cerebral y la señalización neuronal, el óxido nítrico (NO) y el cGMP actúan como moléculas clave. En modelos animales, se ha informado que los inhibidores selectivos del cGMP que degradan la PDE5, sildenafilo y tadalafilo, mejoran los síntomas asociados de disfunción endotelial y recuperación del accidente cerebrovascular. Los estudios preclínicos respaldan una acción potenciadora del FSC de los inhibidores de la PDE5 en la enfermedad cerebrovascular, mientras que los estudios en humanos hasta la fecha se han limitado al sildenafil y no han abordado específicamente los efectos sobre el FSC en personas con SVD.

Tadalafil (Cialis®; Eli Lilly) se prescribe ampliamente para la disfunción eréctil en los hombres. También está registrado para uso diario regular a una dosis de 40 mg para la hipertensión pulmonar y de 5 mg para la hiperplasia prostática benigna. Los efectos secundarios del tadalafilo son bien conocidos y el medicamento suele tolerarse bien. Tadalafil fue elegido sobre otros inhibidores de PDE5 (como sildenafil, Viagra®) debido a su potencia, vida media plasmática, selectividad para PDE5 y penetración cerebral documentada.